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Fred Vargas est la fille de l'écrivain Philippe Audoin et d'une ingénieure chimiste. Son frère est l'historien Stéphane Audoin-Rouzeau et sa sœur jumelle la peintre Jo Vargas.
Elle fait ses études secondaires au lycée Molière à Paris et est titulaire d'un doctorat en histoire sur la peste au Moyen Âge.
Elle travaille un temps comme chercheuse au CNRS. Elle est spécialiste d'archéozoologie. Elle travaille également sur des chantiers de fouilles archéologiques, notamment rue de Lutèce (face au Palais de Justice) à Paris et au monastère de La Charité-sur-Loire.
Fred Vargas écrit son premier roman policier, Les Jeux de l'amour et de la mort, au milieu des années 1980 en parallèle à son travail sur un chantier archéologique dans la Nièvre. Cela lui permet de gagner le prix du premier roman du festival de Cognac et de publier ce roman dans la collection Le Masque. Elle choisit le pseudonyme Fred Vargas, à partir de celui de sa sœur jumelle Joëlle, peintre contemporaine connue sous le nom de Jo Vargas, hommage à Maria Vargas, personnage joué par l'actrice Ava Gardner dans le film La Comtesse aux pieds nus.
Depuis, elle publie à un rythme soutenu une quinzaine de romans, des nouvelles et deux bandes dessinées en collaboration avec Edmond Baudoin.
Elle fait de son frère Stéphane Audoin-Rouzeau le personnage d'un de ses romans.
Depuis que le Figaro publie la liste des dix romanciers ayant le plus vendu (toutes éditions confondues) sur une année, Fred Vargas fait régulièrement partie du classement.
À partir de 2004, Fred Vargas s'engage très activement dans la campagne qui réunit nombre de politiciens et d'intellectuels de gauche et d'extrême gauche françaises protestant contre l'extradition de l'ancien activiste italien d'extrême gauche Cesare Battisti condamné pour quatre meurtres dans la péninsule{{,}}. Elle enquête pendant sept ans sur ce cas.