Né à Flers, François Morel a un père employé SNCF et militant CGT, une mère dactylo, un grand frère et une grande sœur. Il passe son enfance dans la bourgade de Saint-Georges-des-Groseillers, commune attenante à Flers. Élève timide mais potache, il étudie dans un collège catholique et trouve sa vocation en prenant des cours de théâtre à l'Albatros, la maison des jeunes et de la culture. Il passe une maîtrise de lettres obtenue à l'université de Caen, puis en 1981 monte sur Paris et intègre l'école de théâtre de la rue Blanche. C'est à cette époque qu'il rencontre une étudiante aux Beaux-Arts qui deviendra sa femme, Christine Patry-Morel.
C'est Jean-Michel Ribes qui fait le premier appel au talent de François Morel en lui confiant en 1988 le rôle du groom dans sa série télévisée Palace. Puis en 1989, il intègre la troupe de Jérôme Deschamps et Macha Makeïeff : Les Deschiens.
Sa notoriété explose lorsque l'univers de Jérôme Deschamps et Macha Makeïeff est transposé au petit écran dans une série appelée Les Deschiens qui est diffusée sur Canal+ en 1993 dans l'émission Nulle part ailleurs.
Fin 2006, François Morel entame une carrière de chanteur avec son spectacle Collection particulière. À cette occasion, il enregistre un album du même nom dont la sortie est suivie d’une tournée s’étalant jusqu’en 2007. François Morel est l’auteur de tous les textes, sur des musiques principalement composées par Reinhardt Wagner, mais aussi par Juliette Noureddine et Vincent Delerm (parution le {{Date}}). Il a écrit également des chansons pour Francesca Solleville, Anne Baquet, Norah Krief, Juliette, Maurane, Nathalie Miravette, Juliette Gréco. Il prête également sa voix au personnage de Rantanplan lors des courts-métrages qui montrent les mésaventures du chien le plus bête de l'Ouest. À cette occasion, il a interprété une musique de rap en rapport avec le film Tous à l'Ouest.
Pour le film Le Chat du rabbin, il prête sa voix au personnage principal, le chat du rabbin Sfar.
Depuis septembre 2009, il est chroniqueur sur France Inter, chaque vendredi matin dans l'émission le 7/9, sur laquelle il met sa verve poétique au service de l'humour et des causes sociales/sociétales qui le touchent. {{Citation}}, ses billets d'humeur révèlent un humour tantôt absurde, tantôt mordant selon Libération, consensuel et « progressiste raisonnable » selon Télérama.
Il joue le rôle de Monsieur Jourdain dans Le Bourgeois Gentilhomme, comédie-ballet de Molière et Lully, création du CADO (le centre national de création d'Orléans), d'octobre à décembre 2011 à Orléans, puis à Paris début 2012.
En 2015, le comédien, fan de bande dessinée, prête son visage à Sherlock Holmes dans la {{21e}} aventure de la série BD Les aventures de Vick et Vicky.