Peu après sa naissance (2 octobre 1960), sa famille émigre en Australie, puis part s'installer à Los Angeles alors qu'il a douze ans. Il commence des études de journalisme mais passe une maîtrise d'art à l'université de l'Oregon en 1981. Il commence à s'intéresser à la bande dessinée et envoie quelques pages au magazine Raw. Pendant plusieurs années, il porte un travail consacré à la guerre du Viêt Nam, qui n'aboutira jamais. Dans How I Loved the War, il analyse ses sentiments de téléspectateur face à la guerre du Golfe.
En 1992, il fait un voyage de plusieurs mois en Palestine et en Israël afin de mieux se rendre compte d'un conflit qu'il juge « atroce » et « injuste » et traité de façon trop partisane par ses collègues journalistes aux États-Unis. Il en tire une série de bandes dessinées, éditées en français en deux albums : Palestine : Une nation occupée (1993) et Palestine : Dans la bande de Gaza, regroupés ultérieurement, en deux tomes, sous le titre de Palestine. Cette œuvre étonnante l'a fait reconnaître comme le père de la BD-reportage consistant à réaliser un reportage journalistique sous forme de bandes dessinées. Sa rigueur professionnelle lui vaudra la reconnaissance et l'admiration des journalistes plus encore que celle des bédéphiles. Pour Palestine, il reçoit notamment le American Book Award en 1996. En 1995, Sacco part pour l'ex-Yougoslavie, notamment en Bosnie-Herzégovine à Sarajevo. De cette expérience il tirera Soba, The Fixer et Gorazde (deux tomes).
En 2010, la revue américaine Virginia Quarterly Review, le magazine français Courrier international et le journal britannique The Guardian publient une bande-dessinée inédite de Joe Sacco, Les Indésirables (The Unwanted, titre anglais). Joe Sacco est retourné dans son île d'origine, Malte, et a enquêté sur l'arrivée massive de migrants africains : il rencontre ces migrants mais aussi des habitants de l'île, assez hostiles aux migrants, des humanitaires et des hommes politiques locaux. {{référence nécessaire}}
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