Douglas Preston est diplômé de la {{Lien}} dans le Massachusetts, et du {{Lien}} de Claremont (Californie). Il démarre sa carrière d'écrivain à l'American Museum of Natural History de New York à partir de 1978. Il y travaille jusqu'en 1985 en tant qu'écrivain, éditeur, puis directeur de publication du catalogue des expositions. Il est au même moment journaliste au magazine {{Lien}}.
Il publie en 1985 Dinosaurs In The Attic: An Excursion into the American Museum of Natural History (Des dinosaures au grenier : une excursion dans le Muséum d'histoire naturelle), une histoire des explorateurs et de leurs expéditions à l'origine du Muséum.
En 1986 il s'installe au Nouveau-Mexique et devient écrivain à plein temps. Cherchant à comprendre les premiers instants de la rencontre entre européens et indiens d'Amérique, il retrace à cheval le parcours violent et infructueux du conquistador Francisco Vásquez de Coronado à la recherche des mythiques Seven cities of gold, les sept Cités d'or. Ce voyage de plus de mille cinq cents kilomètres dans le Sud-Ouest des États-Unis lui permettra d'écrire Cities of Gold: A Journey Across the American Southwest (Les Cités d'or : un voyage au cœur du Sud-Ouest américain).
Ultérieurement, Douglas Preston entreprend de nombreux voyages à cheval à la recherche de traces historiques ou préhistoriques. Il participe à des expéditions dans d'autres régions du monde, comme par exemple celle dans le profond territoire Khmer au milieu de la jungle cambodgienne avec un petit groupe de soldats, l'amenant à être le premier occidental à visiter un temple d'Angkor oublié. Il serait entré le premier dans la chambre funéraire du tombeau égyptien KV5 dans la Vallée des rois.
En plus de ses collaborations avec Lincoln Child, il a écrit plusieurs romans, ainsi que des essais dont la plupart traitent de l'histoire du Sud-Ouest des États-Unis. Il écrit régulièrement dans les magazines Smithsonian, The Atlantic Monthly, et The New Yorker où il tient une rubrique traitant de l'archéologie, et collabore parfois au Harper's Magazine et à National Geographic.
Douglas Preston a deux frères : David Preston (médecin) et Richard Preston, lui aussi auteur à succès de romans et d'essais. Il compte parmi ses ancêtres le journaliste Horace Greeley (1811-1872). Il vit à Santa Fe au Nouveau-Mexique.