Sydney Pollack nait en 1934, dans l'Indiana, au sein d'une famille d'immigrés juifs russes.
Il est initié au théâtre par un professeur de son lycée, qui fait naître sa vocation d'acteur. Ainsi, à l'obtention de son diplôme de fin d'études en 1952, il part étudier l'art dramatique à New York. Il intègre la Neighborhood Playhouse où il suit les cours de Sanford Meisner, dont il dira plus tard qu'il aura eu une grande influence sur son travail durant toute sa carrière. À partir de sa deuxième année dans cette école, il devient l'assistant de Meisner et exerce comme enseignant.
En tant qu'acteur, il joue d'abord au théâtre : en 1954, il s'illustre notamment dans Stalag 17 (pièce qui fut adaptée au cinéma par Billy Wilder), à Broadway puis en tournée. Puis, à partir de 1955, il apparaît dans plusieurs séries télévisées, comme Playhouse 90, et rencontre notamment Robert Redford et David Rayfiel, son futur scénariste. En 1957, il doit interrompre sa carrière pour accomplir son service militaire, et regagne la Neighborhood Playhouse l'année suivante. Entre-temps, il aura épousé Claire Griswold Bradley, ancienne élève de l'école.
En 1959, le réalisateur John Frankenheimer le choisit comme répétiteur pour son téléfilm The Turn of the Screw, puis pour son film Le Temps du châtiment en 1960. Sur ce tournage, à Hollywood, Pollack est également stagiaire à la mise en scène, ce qui lui permettra quelques mois plus tard de faire ses premiers pas en tant que réalisateur pour quelques épisodes d'une série télévisée, Shotgun Slade. Il continue également sa carrière d'acteur : il apparaît notamment dans des épisodes dAlfred Hitchcock présente, ou encore de La Quatrième Dimension ainsi que dans le film La guerre est aussi une chasse, où il crée des liens d'amitié avec Robert Redford, qui fait également partie du casting.
En 1965, il obtient un Emmy Award pour sa réalisation du téléfilm The Game, et la même année, il réalise son premier film pour le cinéma Trente minutes de sursis, avec Sidney Poitier et Anne Bancroft. L'année suivante, les producteurs de Propriété Interdite lui confient la réalisation de ce film, après l'abandon de John Huston. Il y dirigera son ami Robert Redford ainsi que Natalie Wood.
Les années 1970 sont fécondes. En 1970, il est nommé à l'Oscar du meilleur réalisateur pour On achève bien les chevaux (1969), en 1972 son western Jeremiah Johnson est présenté à la sélection officielle du festival de Cannes et, en 1975, il tourne Les Trois Jours du condor.
Il aborde ensuite plusieurs genres cinématographiques, la comédie (Tootsie, 1982) ou la fresque romanesque (Out of Africa en 1985, pour lequel il remporte sept Oscars).
Les années 1990 marquent surtout un retour à sa formation initiale d'acteur. On le voit par exemple dans Maris et Femmes de Woody Allen et dans Eyes Wide Shut de Stanley Kubrick.
À travers sa société de production Mirage (fondée en 1985), il finance de nombreux films, dont Raison et sentiments d'Ang Lee.
Il aurait assisté Arnon Milchan dans une opération organisée par les services secrets Israéliens.