Nanni Moretti naît au sein d'une famille d'enseignants. Sans que sa famille soit pauvre, elle est relativement modeste{{sfn}}. À l’adolescence, il se découvre deux passions : le cinéma et le water-polo. À cette époque il contracte une hépatite virale qui l'oblige pendant un temps à ne se nourrir que d'artichauts bouillis et de jambon cru{{sfn}}. Lorsqu'il est totalement guéri, il obtient, {{Citation}} sa première Vespa{{sfn}}. Une fois ses études achevées, il se met en tête de devenir réalisateur et tourne en 1973 ses deux premiers courts métrages : Pâté de bourgeois et La Défaite (filmés en Super 8) qu'il tourne, interprète, monte et développe lui-même.
Il devient l'acteur principal de ses œuvres où il apparaît dans une série dalter ego exubérants. D'emblée, ses premiers films dévoilent son style singulier, caractérisé par une ironie mordante et un sens aiguisé de l'observation psychologique et sociale. Ils affirment également sa force de caractère et mêlent éléments autobiographiques, questionnements intimes, considérations artistiques et préoccupations politiques. En 1976 sort Je suis un autarcique, son premier long métrage filmé en Super 8 et gonflé en 16 mm. Dans ce film, le réalisateur met en scène une troupe de théâtre avant-gardiste dont il se sert pour porter un regard ironique sur le gauchisme. En 1977, il tient un petit rôle dans Padre padrone des frères Taviani.
En 1978, il réalise Ecce Bombo qui raconte les rapports difficiles d’un étudiant avec son entourage. Ce film est présenté en sélection officielle au Festival de Cannes.
En 1981, Sogni d'oro, sa nouvelle réalisation, obtient le Grand Prix du Jury à la Mostra de Venise. En 1983, il met en scène Bianca dans lequel il interprète un professeur amoureux de Laura Morante, une de ses actrices fétiches. En 1986, on le retrouve sous les traits d’un curé dans la comédie La messe est finie (Ours d'argent à Berlin) et dans la peau d’un militant communiste devenu amnésique dans le film Palombella rossa, en 1989.
Grâce à sa maison de production Sacher Film, qu’il fonde en 1986 au côté d'Angelo Barbagallo et qu'il nomme ainsi en hommage à sa pâtisserie préférée, la Sachertorte, il produit les œuvres de cinéastes débutants comme La Seconde fois de Mimmo Calopresti et Le Porteur de serviette de Daniele Luchetti, films dans lesquels il endosse le premier rôle. Il acquiert également, en 1991, le cinéma d'art et essai le Nuovo Sacher dans le quartier de Trastevere de Rome qui lui sert de base de diffusion à ses films et ses productions. Il y programme également les réalisations d'auteurs reconnus ou débutants.
À la fin de l'année 1990 il doit incarner le premier rôle masculin de La Double Vie de Véronique de Krzysztof Kieślowski{{sfn}}. Mais, alors qu'il a commencé à tourner dans ce film, son état de santé est trop mauvais pour qu'il puisse continuer (il se découvrira par la suite un cancer) et il doit être remplacé{{sfn}}.
En 1991, il reprend une salle de cinéma, le {{Langue}}. Pour des raisons administratives, il ne peut en modifier le nom, mais il lui est possible d'y rajouter quelque chose : il l'appelle alors le {{Citation}}{{sfn}}. La salle ouvre en novembre 1991 avec à l'affiche le film Riff-Raff de Ken Loach{{sfn}}.
En 1994, il obtient le Prix de la mise en scène au Festival de Cannes pour son film Journal intime, dans lequel il dévoile qu'il a été atteint de la maladie de Hodgkin, une forme de cancer. Ce prix à Cannes lui permet d'atteindre une notoriété internationale{{sfn}}.
Nanni Moretti apprécie particulièrement le cinéma iranien{{sfn}}. Il participe au jury de la sélection officielle du Festival de Cannes 1997 et y fait tout pour qu'Abbas Kiarostami reçoive la Palme d'or avec son film Le Goût de la cerise (ex-aequo avec le film L'Anguille de Shōhei Imamura){{sfn}}. La présidente du jury, Isabelle Adjani, se sentira trahie par son attitude (elle soutenait le film De beaux lendemains) et qualifiera dans la presse Moretti de {{Citation}}
En 1998, dans Aprile, présenté à Cannes, il fait part de sa joie d’être père et de son contentement d'assister à la victoire de la gauche aux élections tout en dévoilant ses doutes sur l'avenir.
Moretti fonde ensuite, en 1998, la société Sacher Distribuzione, spécialisée dans la distribution de films d'auteur. Celle-ci a notamment assuré, en Italie, la sortie dUne séparation d'Asghar Farhadi, La guerre est déclarée de Valérie Donzelli, Angèle et Tony d'Alix Delaporte et César doit mourir des frères Taviani. Moretti est également le créateur du Prix Sacher et du Sacher Festival, consacré aux courts métrages.
En 2001, à nouveau présent à Cannes, il obtient la Palme d’or pour La Chambre du fils, drame intimiste racontant la manière dont une famille de la classe moyenne anconitaise réagit après la perte de son fils adolescent.
Nanni Moretti a présidé le jury de la {{58e}} Mostra de Venise, en 2001. Son jury a décerné le Lion d'or au Mariage des moussons de Mira Nair. En 2007 et 2008, il a par ailleurs assuré la présidence du Festival du film de Turin.
Moretti décide de sortir son film suivant, Le Caïman, au moment des campagnes législatives de 2006, car il est autant une satire de Silvio Berlusconi et de sa gouvernance qu'un portrait kaléidoscopique de l'Italie des années 2000. Le Caïman est par ailleurs présenté à Cannes. En 2008, on le retrouve devant la caméra d'Antonello Grimaldi dans Caos calmo.
En 2011, sa comédie Habemus Papam, qui narre les déboires d'un pape français dépressif, incarné par Michel Piccoli, est présentée en compétition au {{64e}} Festival de Cannes. Lors de sa sortie, elle remporte un large succès critique et public. Le film est classé comme le meilleur de l'année par Les Cahiers du cinéma.
Quinze ans après avoir été juré au {{50e}} Festival de Cannes, sous la présidence d'Isabelle Adjani, il est nommé président du jury de la {{65e}} édition cannoise par Thierry Frémaux, le {{date}}. Cette nomination concrétise une longue relation avec le festival : huit de ses réalisations furent sélectionnées, dont six en compétition. Son jury, composé des comédiens Diane Krüger, Ewan McGregor, Hiam Abbas et Emmanuelle Devos, des réalisateurs Alexander Payne, Andrea Arnold et Raoul Peck ainsi que du styliste Jean-Paul Gaultier, attribue la Palme d'or à Amour de Michael Haneke. Sa présidence est critiquée par les festivaliers, jugeant son palmarès décevant (avec l'absence de Holy Motors, Mud et De rouille et d'os) et formulant un soupçon de copinage et de conflit d'intérêts{{,}}. En effet, quatre films primés sur six ont le même distributeur français que Moretti (Le Pacte) et Ken Loach et Matteo Garrone, que le cinéaste compte parmi ses amis et dont il a distribué les précédents films en Italie, ont été récompensés pour des films jugés médiocres par plusieurs critiques{{,}}{{,}}{{,}}{{,}}. Jean Labadie, distributeur de Moretti et Thierry Frémaux démentent cependant cette accusation de favoritisme.
En 2015, Moretti présente son nouveau film, Mia madre, avec Margherita Buy, portrait d'une réalisatrice en proie à des doutes créatifs et personnels. Le film, qui interroge le rapport entre fiction et réalité, est sélectionné en compétition au {{68e}} Festival de Cannes où il reçoit le Prix du jury œcuménique pour {{citation}}.