Christopher McQuarrie étudie à la West Windsor-Plainsboro High School du New Jersey. Il y rencontre Bryan Singer, avec qui il devient ami, ainsi qu'Ethan Hawke et James Murphy. Il travaille ensuite pendant 4 ans dans une agence de détectives privés. En 1992, il tente d'entrer à l'académie du New York City Police Department, avant d'être recontacté par son ami Bryan Singer pour écrire le scénario du thriller Ennemi public (Public access). Sorti en 1993, ce premier film est projeté dans divers festivals et obtient notamment le Prix du Jury au Festival du film de Sundance et au Festival du cinéma américain de Deauville.
Deux ans plus tard, ils se retrouvent pour le thriller policier Usual Suspects. Ce film au budget modeste (6 millions de dollars) est un immense succès critique et commercial. Christopher McQuarrie reçoit l'Oscar du meilleur scénario.
En 2000, il reste dans le thriller en y ajoutant une touche de western spaghetti pour sa première réalisation, Way of the Gun, avec Ryan Phillippe, Benicio del Toro et James Caan. Il participe brièvement au scénario de X-Men pour aider Bryan Singer. Il commence à développer avec Peter Buchman un scénario biographique sur Alexandre le Grand pour un projet de film réalisé par Martin Scorsese avec Leonardo DiCaprio. Finalement, ces deux derniers feront le film Aviator (2004) et le projet sera éclipsé par celui d'Oliver Stone : Alexandre avec Colin Farrell.
Après 8 ans d'absence, il retrouve Bryan Singer pour le scénario de Walkyrie, thriller politique sur le complot du 20 juillet 1944 contre Adolf Hitler. Tom Cruise y incarne Claus von Stauffenberg.
En 2010, il crée la série télévisé Persons Unknown qui compte 13 épisodes diffusés sur NBC. Il est ensuite chargé d'écrire le scénario de The Tourist, remake du film français Anthony Zimmer.
Après avoir participé au scénario de Mission impossible : Protocole Fantôme à la demande de Tom Cruise, il retrouve l'acteur pour Jack Reacher, adaptation d'un roman de Lee Child, dont il est également réalisateur.
En 2013, il coécrit les scénarios de Wolverine : Le Combat de l'immortel de James Mangold et Jack le chasseur de géants de Bryan Singer. Il retrouve ensuite Tom Cruise pour le cinquième volet Mission impossible où il officie comme réalisateur et scénariste.