Née à Dublin d'un père italien écrivain, Carlo Mazzantini, et d'une mère irlandaise peintre, Anne Donnelly, Margaret Mazzantini vit enfant dans différents pays européens avant que sa famille s'installe à Tivoli, près de Rome, où elle grandit et fait ses études secondaires. En 1982, elle est diplômé de l'Accademia nazionale d'arte drammatica de Rome. En parallèle à sa carrière d'actrice, elle décide en 1994 de s'orienter vers l'écriture et commence à publier ses premières œuvres.
C'est le roman Écoute-moi (Non ti muovere) qui, dès sa sortie en 2001, la rend célèbre en Italie et dans le monde. Venir au monde ('Venuto al mondo, 2008), qui remporte le prix Campiello, est un autre succès.
Épouse de Sergio Castellitto depuis 1987, Margaret Mazzantini écrit le scénario tiré de son roman Écoute-moi que son mari réalise sous le titre À corps perdus (Non ti muovere) en 2004, tout comme pour les films Venir au monde (Venuto al mondo) en 2012 et Nessuno si salva da solo en 2015.