Il grandit et passe son adolescence à Valence, où il rencontre le chanteur Cyrz à l'âge de trois ans. Il voulait faire du tennis et prendre la place de son idole John McEnroe mais un accident de tennis lui fera changer d'avis. Pendant sa convalescence, il se met à écrire des chansons en jouant de sa guitare. Il joue ensuite en faisant la manche dans des restaurants de stations balnéaires telles La Grande-Motte ou Palavas-les-Flots.
C'est alors qu'il est rejoint par trois de ses copains du lycée (Éric Serra-Tosio, Mickael Ponton et Guillaume Garidel), avec lesquels il forme le groupe Dionysos en 1993. La chanteuse et violoniste Babet les rejoint en 1997.
En plus des nombreux disques et concerts de son groupe, il écrit un recueil de nouvelles (38 mini westerns avec des fantômes) et deux romans. Maintenant qu'il fait tout le temps nuit sur toi est écrit après le décès de sa mère et en l'honneur de sa sœur Lisa, et inspire l'album Monsters in love. Il est suivi le {{date}} par La Mécanique du cœur, dont on retrouve des éléments de l'histoire dans l'album musical du même nom. Un film d'animation éponyme, Jack et la mécanique du cœur, produit par Luc Besson et coréalisé par Mathias Malzieu et Stéphane Berla, est sorti le {{Date}}. À l'instar de l'album, Mathias Malzieu y prête sa voix à Jack, le personnage principal.
Mathias Malzieu en 2003 En 2007, il collabore avec le chanteur Jean Guidoni en lui écrivant une chanson intitulée Oh loup!. La même année, il participe également à la réalisation de l'album Tout n'est plus si noir... du groupe de rock français Weepers Circus, en jouant du ukulélé sur un titre.
Il écrit également des textes pour d'autres interprètes, notamment Olivia Ruiz, sa compagne de 2005 à 2011. Comme il l'a fait pour celle-ci, il coréalise un album de Cali sorti en {{date}}.
En 2010, il fait une apparition dans le film Gainsbourg, vie héroïque de Joann Sfar dans lequel il interprète un musicien de Serge Gainsbourg sur scène sur la chanson Nazi Rock avec ses compères de Dionysos.
Le {{Date}} est publié son roman Métamorphose en bord de ciel qui va permettre d'inspirer quelques chansons de l'album Bird 'n' Roll de Dionysos sorti le {{Date}}.
Un nouveau roman, Le Plus Petit Baiser jamais recensé, est paru le {{Date}}.
En 2013, Mathias est atteint d'une aplasie médullaire et est contraint de subir une transfusion sanguine une fois par semaine. Lors de son hospitalisation, il rédige un journal intime Journal d'un vampire en pyjama qui est édité le 27 janvier 2016, ainsi qu'un nouvel album homonyme.