Alejandro Jodorowsky est né le {{Date de naissance}} d'une famille juive originaire de Iekaterinoslav (actuellement Dnipropetrovsk), d'Elisavetgrad (actuellement Kirovohrad) ainsi que d'autres villes ukrainiennes de l'Empire russe, réfugiée au Chili pour fuir les pogroms.
À l'âge de quatre ans, le premier mot qu'il a lu est « œil ». À partir de cet âge-là, il sait parfaitement lire et à 9 ans, il a fini de lire toute la bibliothèque municipale, surtout les romans d'aventures. À 19 ans, il découvre Franz Kafka et Fiodor Dostoïevski.
Il crée ensuite un théâtre de marionnettes et fait le clown dans un cirque.
Son père voulait qu'il devienne médecin mais en 1953, il quitte le Chili pour Paris, et travaille avec le mime Marceau pour lequel il écrit Le fabricant de masques. Il met ensuite en scène Maurice Chevalier.
En 1962, il crée le groupe Panique avec Roland Topor et Fernando Arrabal, en réaction au mouvement surréaliste.
En 1965, il fonde au Mexique le théâtre d’avant-garde de Mexico. Il y tourne trois films, Fando et Lis, El Topo et La Montagne sacrée, ce dernier inspiré du Mont Analogue de René Daumal.
À partir des années 1980, il anime dans divers lieux de Paris (comme une université, un bar ou un dojo) une réunion ouverte hebdomadaire, intitulée « Le Cabaret mystique », où il témoigne — dans l’esprit d’une agora ouverte à ses auditeurs — de thèmes touchant à l’éveil intérieur comme la pratique du zen (qu’il étudia avec Ejo Takata), les arts martiaux, la tradition chilienne, l’héritage spirituel de l’humanité, le massage, la « sagesse des blagues », la psychanalyse, Carlos Castaneda…
Les univers qu’il développe sont en général des univers de science-fiction, voire des mondes fantastiques. Ses histoires se caractérisent par la présence de nombreuses métaphores et symboles, auxquels il mêle souvent une description sociale ; on pense par exemple aux révoltes contre la dictature dans L'Incal, la reconstitution de la colonisation du Mexique par les conquistadores (des crapauds dans La Montagne sacrée) ou encore la description des bas-fonds d’une grande ville et des religions populaires dans Santa sangre.
Son parcours singulier est retracé dans deux ouvrages autobiographiques, Le Théâtre de la guérison et La Danse de la réalité (Albin Michel).
Il est le père de cinq enfants, Brontis, acteur (El Topo, La danse de la réalité), Teo, Cristobal psicoshaman et acteur (Santa Sangre et personnage principal dans le film documentaire Quantum Men sur psicoshamanism), et musicien Adan Jodorowsky (le plus jeune, connu sous le nom de scène de Adanowsky). Il a aussi une fille, Eugenia.