Sylvie Germain est née en 1954 à Châteauroux (Indre). Sa famille déménage peu de temps après sa naissance, et se déplace par la suite de nombreuses fois à travers la France, au gré des affectations de son père, sous-préfet, notamment en Lozère et à Neufchâteau (Vosges).
Au cours des années 1970, elle suit des études de philosophie, auprès d'Emmanuel Levinas à Nanterre. Son mémoire de maîtrise porte sur la notion d’ascèse dans la mystique chrétienne, et sa thèse de doctorat concerne le visage (Perspectives sur le visage. Trans-gression ; dé-création ; trans-figuration).
Elle commence à cette époque à écrire des contes et des nouvelles. Dès 1983, alors qu'elle travaille au ministère de la Culture à la Direction de l'audiovisuel, elle envoie chez Gallimard le manuscrit de son premier ouvrage, un recueil de nouvelles, qui ne sera pas publié. L'écrivain Roger Grenier lit ce manuscrit, l'encourage, mais lui propose de publier d'abord un roman d'elle. Sylvie Germain suit ses conseils et publie Le Livre des Nuits suivi de Nuit-d'Ambre, une saga familiale de près de 800 pages, qui reçoit six prix littéraires : prix du Lions Club International 1984, prix du Livre Insolite 1984, prix de Passion 1984, prix de la Ville du Mans 1984, prix Hermès 1984 et prix Grevisse 1984.
Elle part vivre à Prague (1986-1993) où elle enseigne la philosophie et le français au lycée français. Les années praguoises sont l'occasion de l'écriture puis de la publication en 1989 de Jours de colère, qui reçoit le prix Femina. L'histoire se déroule dans les forêts du Morvan, théâtre de la folie de ses habitants, une folie qui prend divers aspects selon les personnages et qui s'exprime à l'extrême chez Ambroise Mauperthuis, amoureux de l'épouse décédée de Corvol, un riche propriétaire. En 1993, Sylvie Germain retourne en France. Elle vit alors entre Paris et La Rochelle mais Prague est le thème de son roman Immensités, qui traite de la souffrance de ceux que la Révolution de velours n'a pas libérés. livres dans des genres variés : un récit de voyage, un essai spirituel et un album de photographies. En 2002 parait un nouveau roman, La Chanson des Mal-aimants. La narratrice y endure une vie d'errance ; d'abord orpheline dans les Pyrénées, puis vaquant de petits métiers en petits métiers à Paris, elle mène une vie faite de hasards et de solitude.
Magnus, paru en 2005, {{refnec}} et le prix Goncourt des lycéens. Le héros Franz-Georg a cinq ans lorsqu'il perd complètement la mémoire. Il doit tout réapprendre. Lui qui est né de parents allemands juste avant la Seconde Guerre mondiale, devra toute sa vie durant se confronter à ce passé, et démêler la légende et les faux souvenirs de la vérité. Puis elle publie encore L'Inaperçu (2008) et Hors champ (2009).
Elle est candidate au fauteuil de Pierre-Jean Rémy (n° 40) à l'Académie française le 24 janvier 2013 mais l'élection est déclarée blanche après quatre tours de scrutin (au dernier tour, 12 voix pour Sylvie Germain, 5 pour Alain-Gérard Slama et 11 bulletins marqués d'une croix).
Elle a été élue le 25 mai 2013 au siège de Dominique Rolin à l'Académie royale de langue et de littérature françaises de Belgique.
Elle fait partie des présidents d’honneur du Prix Marguerite-Duras.