Fils de Murry Cuthbert Falkner et Maud Butler, il est issu d'une famille d'hommes d'affaire et de loi, d'anciens riches déchus et désargentés à New Albany dans le comté de Union (Mississippi). Profondément influencé par la vie des États du sud américain, le Mississippi marque son sens de l'humour, du tragique (par le clivage social entre race noire et race blanche de l'époque), sa capacité à forger des personnages typiques du sud. Il prend le nom de Faulkner pour, dit-il, {{cita}}, principalement vis-à-vis de son père qu'il n'aimait guère ; ce fut aussi pour lui une façon de s'affirmer comme écrivain. Il s'engage dans l'aviation canadienne durant la Première Guerre mondiale, mais l'armistice de 1918 est signé avant qu'il n'ait pu faire son premier vol, ce qui ne l'empêche pas à son retour d'affecter un boitillement dû à une blessure qu'il aurait reçue au combat. Expliquant entre autres qu'il avait une plaque de fer à la suite de ses batailles ; il continuera longtemps à mentir à ses proches sur ses exploits. Affabulateur, alcoolique, Faulkner est vendeur en librairie, puis postier, mais passe l'essentiel de son temps à écrire et lire. Parmi ses auteurs favoris, on trouve Melville et Honoré de Balzac. Les biographes font d'ailleurs un rapprochement entre la Yoknapatawpha saga de l'auteur américain et la Comédie humaine dont on a retrouvé une traduction complète dans sa bibliothèque de Rowan Oak, maison qu'il achète en 1930 à Oxford (Mississippi) et où il s'installe peu après son mariage avec Estelle Oldham Franklin (1897-1972), qu'il connaît depuis 1907. Le couple donne naissance à une fille, Jill, mais le mariage avec Estelle est un désastre : les époux sont alcooliques. Estelle fait une cure par la suite. Dans les années 1940 et 1950, William Faulkner multiplie les liaisons avec des jeunes femmes.
Si dans sa jeunesse, il n'écrit que des poèmes, c'est par ses nouvelles et romans qu'il devient célèbre. En 1925, il publie son premier roman : Monnaie de singe. Faulkner visite ensuite l'Europe, s'arrêtant en Italie du Nord, et à Paris, où il entreprend l'écriture de Moustiques, son deuxième roman. Il commence une tournée des champs de bataille français (Rouen, Amiens, Compiègne, Dieppe) et se rend à Londres, qu'il n'apprécie pas. Il rentre à Oxford, où il rédige Étendards dans la poussière (1927) dont il est très fier. C'est dans ce roman que ses personnages évoluent pour la première fois dans le comté de Yoknapatawpha, cadre de la plupart de ses romans futurs. Alors qu'il n'arrive toujours pas à vivre de sa plume, il continue d'alterner petits travaux et écriture, publiant quatre de ses romans majeurs (le Bruit et la Fureur, Tandis que j'agonise, Sanctuaire, Lumière d'août) en seulement quatre ans (1929-1932). Sanctuaire ("l'intrusion de la tragédie grecque dans le roman policier" selon la formule célèbre de Malraux) fait scandale, mais apporte à l'auteur argent et notoriété. Son premier recueil Treize Histoires (1931) réunit ses nouvelles les plus connues, parmi lesquelles Une rose pour Emily. C'est également l'époque où il rencontre l'écrivain de romans noirs Dashiell Hammet, grand buveur comme lui : les deux hommes deviennent amis. Plus tard dans sa carrière (1932-1937), Faulkner commence une longue série d'allers-retours entre Oxford et Hollywood où il devient scénariste. Le cinéma ne l'intéresse pas particulièrement, mais lui procure des ressources qui le font persévérer ; il se lie par ailleurs d'amitié avec Howard Hawks : les deux hommes ont en commun un goût prononcé pour l'alcool, l'aviation et la chasse. Lors de son premier séjour à Hollywood, Faulkner travaille successivement pour la MGM, puis pour la Twentieth Century Fox. À cette époque, il a une liaison avec la secrétaire d'Howard Hawks, Meta Carpenter qui sera le grand amour (plus tard trahi) de sa vie. Son travail de scénariste ne l'empêche pas de publier romans et nouvelles et non des moindres puisque l'année 1936 voit notamment la publication dAbsalon, Absalon ! et l'année 1940 celle du roman Le Hameau premier tome de ce qui deviendra, avec La Ville (1954) et Le Domaine (1959) : la trilogie des Snopes.
Lorsque les États-Unis rentrent dans la Seconde Guerre mondiale, Faulkner s'engage dans la défense passive. Toujours pour l'argent, il retourne alors à Hollywood écrivant entre autres pour Howard Hawks et en collaboration avec Francis Scott Fitzgerald le scénario du film Le Grand Sommeil, tiré du livre de Raymond Chandler, ainsi que celui du film Le Port de l'angoisse, tiré du livre d'Ernest Hemingway En avoir ou pas. Le Port de l'angoisse, en anglais To Have and Have Not, est la première rencontre à l'écran du couple Humphrey Bogart-Lauren Bacall, et contient des répliques restées célèbres : « You know how to whistle don't ya? Just put your lips together and blow » (Lauren Bacall) et « Have you ever been bitten by a dead bee? » (Walter Brennan).
Il collabore au film de Jean Renoir L'Homme du sud et écrit un scénario fleuve pour un film retraçant la carrière du Général de Gaulle, qui ne se fera jamais.
En 1946, de retour à Oxford, il rencontre une de ses jeunes admiratrices, Joan Williams qu'il prend sous son aile. En 1948 paraît L'Intrus, roman dans lequel un fermier noir est accusé à tort d'avoir tué un Blanc. Il reçoit le prix Nobel de littérature en 1949 (cinq ans avant Hemingway). Il boit peu de temps avant de partir chercher la récompense à Stockholm où il donne un discours, déclarant « [refuser] d'accepter la fin de l'Homme [...]. L'Homme ne fera pas que subir, il prévaudra [...] ». Faulkner donne la somme reçue afin « d'établir un fonds de soutien aux nouveaux romanciers », qui devint le PEN/Faulkner Award for Fiction. Passant par Paris à son retour, il donne une interview au journal Le Monde où il a cette formule quand il est interrogé sur le « problème noir dans le sud de l'Amérique » : « Dans trois cents ans, ils seront à notre niveau, et la guerre des races sera terminée, pas avant. »
Par la suite, Faulkner voyage, acceptant une mission du Secrétariat d'État au Japon et en Italie.
En 1953, il retrouve Howard Hawks pour travailler au scénario de ce qui deviendra La Terre des pharaons.
Il devient « écrivain-résident » à l'Université de Virginie, de 1957 à 1958. Il y passe l'essentiel de son temps, se consacrant à ses passions pour l'équitation (qui lui vaudra de nombreuses chutes) et l'écriture, ne sortant que peu. Il refuse même une invitation à diner à la Maison blanche « parce qu'un dîner ne vaut pas 200 kilomètres ».
Son alcoolisme est source de nombreuses hospitalisations.
Faulkner meurt dans la nuit du 5 au 6 juillet 1962, après une dernière chute de cheval survenue quelques jours plus tôt.
Il a reçu le prix Pulitzer de la Fiction pour Parabole (A Fable), puis le National Book Award à titre posthume pour l'ensemble de son œuvre.