Mathias Énard, après une formation à l'École du Louvre, suit des études d’arabe et de persan à l'INALCO. Après de longs séjours au Moyen-Orient, il s’installe en 2000 à Barcelone. Il y anime plusieurs revues culturelles. Il traduit deux ouvrages, l'un du persan, et l'autre de l'arabe. Il participe aussi au comité de rédaction de la revue Inculte à Paris et, en 2010, il enseigne l'arabe à l'université autonome de Barcelone.
La Perfection du tir, son premier ouvrage, paraît en 2003, roman narratif d'un tireur embusqué durant une guerre civile — d'un pays non évoqué, mais qui pourrait être le Liban — et son obsession de la mort : {{citation}}. L'ouvrage est récompensé l'année suivante par le Prix des cinq continents de la francophonie, et Prix Edmée-de-La-Rochefoucauld. Il est aussi sélectionné au Festival du premier roman 2004.
Il est pensionnaire de la Villa Médicis en 2005-2006.
En 2008, Actes Sud publie son roman Zone, caractérisé par une seule phrase à la première personne, de cinq cents pages{{,}} (avec pour exceptions trois chapitres, extraits de l'ouvrage que lit le narrateur), et récompensé par plusieurs prix, dont le Prix Décembre, le Prix Candide et le Prix du Livre Inter.
Il publie en 2010 aux éditions Actes Sud un petit conte, Parle-leur de batailles, de rois et d'éléphants, sur un épisode probablement fictif de la vie de Michel-Ange, une escapade à Constantinople, où il débarque le 13 mai 1506 à l'invitation du sultan Bajazet II. Ce court récit montre la Constantinople tolérante et européenne qui a su accueillir les juifs chassés d'Espagne par les rois catholiques. L'ouvrage est couronné par prix Goncourt des lycéens 2010, et par le 25{{e}} Prix du livre en Poitou-Charentes & La Voix des lecteurs en 2012, décerné par le Centre du livre et de la lecture en Poitou-Charentes.
Féru d'art contemporain, Mathias Énard a par ailleurs créé en 2011 les éditions d'estampes « Scrawitch », et sa galerie homonyme, dans le {{11e}} arrondissement de Paris, créée avec Thomas Marin, lithographe, et Julien Bézille, philosophe de formation.
En 2012, il publie Rue des voleurs chez Actes Sud, récit de voyage d’un jeune Marocain errant en Espagne lors des printemps arabes et du mouvement des indignés. Rue des voleurs est la réaction de l’écrivain à ces événements, ainsi qu’une réflexion plus large sur l’engagement et la révolte. Lors du Salon du Livre francophone de Beyrouth (26 octobre - 4 novembre 2012), il reçoit le premier prix Liste Goncourt : Le choix de l'Orient décerné par un jury composé d'étudiants d'universités du Liban et d'autres pays du Proche-Orient, sur le modèle du prix Liste Goncourt : le choix polonais. Le prix de l'Académie littéraire de Bretagne et des Pays de la Loire a également été décerné à cet ouvrage en 2013.
En 2015, il se voit décerner le prix Goncourt pour son roman Boussole qui traite de la vision de l'Orient par l'Occident.