Raymond Depardon découvre la photographie à 12 ans grâce à un appareil 6x6 offert par son frère ; il prend ses premiers clichés dans la ferme familiale du Garet. Lucien Dune lui transmet son savoir. Après son certificat d'études, il devient apprenti dans une boutique de photographie de Villefranche-sur-Saône avant de suivre par correspondance des cours de photographie et d'installer un petit laboratoire de photographie dans la ferme de ses parents. En octobre 1958, il devient l'assistant de Louis Foucherand à Paris. Mais, en 1959, ce photographe s'associe avec Louis Dalmas pour fonder l'agence Dalmas et il ne peut garder Raymond comme employé ; Depardon devient alors pigiste de cette agence et finit, à force de persévérance, par être reconnu comme photographe : en août 1960, alors qu'il n'a que dix-huit ans, Dalmas lui propose de partir au Sahara avec un forfait de 800 francs pour suivre une expédition cherchant à étudier la résistance du corps humain à la chaleur.
En arrivant, l'expédition est confrontée à un fait divers : quelques jeunes appelés du contingent qui, le jour du 15 août, étaient partis chasser la gazelle, se sont perdus. Les membres de l'expédition partent à leur recherche, escortés de militaires et de médecins de l'hôpital américain. Ils les trouvent et parviennent à en sauver trois sur sept. Raymond photographie « l'événement ». À leur retour à Tabelbala, le capitaine de la légion fait appeler Depardon dans son bureau et lui dit « il faut que vous me donniez vos films ». Quelques mois plus tôt, on lui avait appris à l'agence Dalmas qu'il ne devait jamais donner ses films à la police{{référence souhaitée}}. À son retour, son reportage fait la une de France-Soir et de Paris Match. Raymond Depardon devient alors reporter salarié au sein de l'agence Dalmas.
Raymond Depardon couvre ensuite la guerre d'Algérie et la guerre du Viêt Nam, mais aussi des sujets d'actualité, et traque les « people » comme un authentique « paparazzo ». En 1966, il fonde avec Gilles Caron l'agence Gamma.
Parallèlement à son travail de photographe, il commence à réaliser des films documentaires. En 1969, il filme pour l'agence Gamma la cérémonie en l'honneur de Jan Palach, jeune tchèque qui s'est immolé par le feu pour protester contre l'invasion de la Tchécoslovaquie. À la demande de Valéry Giscard d'Estaing, il tourne en 1974 un film sur sa campagne électorale. Sa projection sera longtemps refusée par le nouveau Président, et ce n'est qu'en février 2002 que 1974, une partie de campagne est diffusé à la télévision et au cinéma. Son titre initial était 50,81 %, le pourcentage des voix obtenu par Giscard d'Estaing à l'élection présidentielle.
Dans Numéros zéros, tourné en 1977, Raymond Depardon filme la genèse du premier numéro du Matin de Paris, un nouveau quotidien lancé par Claude Perdriel. Pour se faire plus discret et avoir le moins d'influence possible sur les sujets qu'il filme, il filme sans preneur de son, seul derrière sa caméra avec un micro placé sur la caméra. Depardon doit attendre trois ans pour que Claude Perdriel accepte la diffusion du film et le film ne sort sur les écrans français qu'en 1980 après avoir reçu le prix Georges-Sadoul en 1979. En 1978, Raymond Depardon rejoint l'agence Magnum puis quitte l'agence Gamma en 1979. Il se rend en 1979 en Afghanistan où il suit pendant cinq semaines une colonne de maquisards. Ses photos et les textes qui les accompagnent sont publiés sous le titre de Notes chez Arfuyen. En 1981, son film Reporters reste sept mois à l'affiche du cinéma Quartier Latin. Il reçoit le Grand Prix national de la photographie en 1991.
Marié avec Claudine Nougaret, productrice de cinéma, réalisatrice et ingénieur du son, il affirme travailler avec elle à part égale sur ses films depuis la seconde moitié des années 1980. Après son documentaire Faits divers datant de 1983, Depardon poursuit en 1994 son travail cinématographique sur l'institution judiciaire avec Délits flagrants puis {{10e}} chambre, instants d'audience en 2004 où il filme des audiences du tribunal correctionnel de Paris. Au cours des années 2000, Raymond Depardon commence un travail documentaire sur le monde paysan intitulé Profils Paysans. Le premier volet, L'Approche, sort en 2001, le second, Le Quotidien, en 2005 et le dernier, La Vie moderne, en 2008. Sa recherche esthétique passe par un travail sur le son avec Claudine Nougaret et Jean-Pierre Beauviala. Le 12 décembre 2008, il est honoré du prix Louis-Delluc pour son film Profils paysans, la vie moderne.
Début 2006, Depardon expose à la Maison européenne de la photographie à Paris ses portraits de personnalités politiques. La même année, il est le commissaire invité des Rencontres internationales de la photographie d'Arles ({{37es}} du nom) du 4 juillet au {{date}}.
En 2010, il fonde avec Diane Dufour un lieu indépendant dédié à l'image document dans le 18e arrondissement de Paris, Le Bal.
En 2012, son film Journal de France, réalisé avec Claudine Nougaret, est présenté hors compétition au festival de Cannes. En 2012, le Président de la République française, François Hollande, choisit Raymond Depardon pour faire son portrait officiel. Raymond Depardon a réalisé le portrait le 29 mai 2012 dans le jardin du palais de l'Élysée.