Marie Darrieussecq passe son enfance dans un petit village du Pays basque auquel elle reste d'ailleurs très attachée, et où elle revient régulièrement.
Elle est scolarisée au lycée Cassin de Bayonne où en 1986 elle obtient un baccalauréat de lettres, puis en hypokhâgne et en khâgne au lycée Michel-Montaigne de Bordeaux (1988-1989), puis en khâgne au lycée Louis le Grand de Paris (1989-1990), à l’École normale supérieure à Paris en 1990. En 1992 elle passe l'agrégation de lettres modernes à laquelle elle est reçue avec le sixième rang. Elle poursuit ses études de lettres à la Sorbonne Nouvelle (Paris III) et à Jussieu (Paris VII). En 1997, elle soutient, sous la direction de Francis Marmande, une thèse de doctorat intitulée : Moments critiques dans l'autobiographie contemporaine : l'ironie tragique et l'autofiction chez Serge Doubrovsky, Hervé Guibert, Michel Leiris et Georges Perec.
En 1988, Marie Darrieussecq reçoit le prix du jeune écrivain de langue française pour sa nouvelle La Randonneuse.
Après avoir rédigé quelques premiers ouvrages repérés par de nombreux éditeurs (Grasset, Le Seuil, Fayard) mais pas assez « mûrs » selon elle, elle publie son premier roman, Truismes, en septembre 1996, chez P.O.L. Rédigé pendant qu'elle terminait son doctorat et qu'elle était chargée de cours à l'université Lille 3, l'œuvre « fait l'événement » de la rentrée littéraire 1996 en étant accueillie très favorablement par certains critiques comme Jérôme Garcin qui salue un roman dont « l'originalité donne un plaisant vertige ». Le livre connaît un grand succès et se vend à près de 300 000 exemplaires. Il est également traduit dans une trentaine de langues. Jean-Luc Godard en achète les droits d'adaptation. Par la suite, la critique sera moins laudative, tel Pierre Jourde qui reproche au roman sa « colossale finesse ».
En 1998, l'écrivain Marie NDiaye l'accuse d'avoir « singé » certaines de ses œuvres pour rédiger Naissance des fantômes{{,}}.
En 2007, à l'occasion de la publication de Tom est mort, Camille Laurens accuse Marie Darrieussecq de « plagiat psychique »{{,}}.
L'année suivante elle traduit du latin les Tristes et les Pontiques d'Ovide regroupés dans un volume nommé Tristes pontiques.
Rapport de police, son premier essai, consacré au thème du plagiat, paraît en 2010.
En 2011, elle publie Clèves, roman sur l'éveil à la sexualité d'une jeune fille des années 1980{{,}}.
À partir de septembre 2011, elle tient sur France Culture dans l'émission Les Matins, une chronique hebdomadaire intitulée « Place aux femmes ».
En 2013, elle obtient le prix Médicis pour son roman Il faut beaucoup aimer les hommes.
En 2014, elle est nommée membre du Conseil stratégique de la recherche.