Fils unique dans une famille de la haute-bourgeoisie, mais désargentée, Camilleri poursuit ses études à Palerme où il fréquente la bohème. Il commence alors sa carrière d'écrivain par des nouvelles et des articles pour des journaux et des revues ainsi que de la poésie.
En 1947, il remporte le prix de poésie Libera Stampa devant Pasolini et en 1948, à Florence, un prix de la commune pour sa pièce de théâtre, Giudizio a mezzanotte (Jugement à minuit){{,}}. Il étudie ensuite à l'Académie nationale d'art dramatique de Rome. Durant son voyage de retour en Sicile, il relit sa pièce et s'en trouve si peu satisfait qu'il la jette par la fenêtre du train. C'était le seul exemplaire.
C'est le début de sa première carrière : il est metteur en scène et enseignant et théoricien d'art dramatique. Il collabore à L'Enciclopedia dello Spettacolo, enseigne au Centro sperimentale di cinematografia.
En tant que metteur en scène, il travaille aussi bien pour le théâtre, la télévision que la radio. C'est à ce moment qu'il produit une adaptation célèbre en Italie des enquêtes du commissaire Maigret de Simenon. Parallèlement, il continue d'écrire des nouvelles, mais pas de romans malgré les encouragements de son ami, autre auteur sicilien, Leonardo Sciascia.
En 1982 enfin, à cinquante-sept ans, il publie son premier roman, Il corso delle cose (Le Cours des choses, Fayard, 2005), bientôt suivi de nombreux autres. C'est sa deuxième carrière, celle du romancier, dont l'inspiration suivra une double voie. Comme Sciascia, il prend prétexte d'un fait divers réel, dans la Sicile du {{s}} pour bâtir un récit historico-policier, ou, autre voie suivie, il écrit des romans policiers, avec le commissaire Montalbano comme héros dont les enquêtes se déroulent dans la ville imaginaire de Vigàta, en Sicile (qui ressemble beaucoup à sa ville natale).