En 1973, alors qu'elle a neuf ans, sa famille quitte l'Italie pour la France par peur des enlèvements par les Brigades rouges. Continuant ses études au lycée italien Leonardo da Vinci, elle suit les cours de théâtre de Jean Darnel au théâtre de l’Atelier, ainsi que ceux de Blanche Salant au Centre américain et après un an d'hypokhâgne, elle fréquente le cours de théâtre à l'École des Amandiers de Nanterre, de Pierre Romans et Patrice Chéreau avec Agnès Jaoui, Vincent Pérez, Marianne Denicourt, Bernard Nissille.
En 1983, à 19 ans, elle joue à la télévision et au théâtre avec Paolino, la juste cause et la bonne raison inspiré d'une composition musicale de son père, adapté pour la télévision par le réalisateur François Reichenbach et au théâtre avec la pièce Platonov d'Anton Tchekhov mise en scène par Patrice Chéreau.
En 1985, elle tourne dans un film d'amateur Super-8 de 29 minutes de Jean-Paul Chabrier et Jean Robert Blain, Hanna Mandlikowa regardait ses poupées jouer au tennis, dans lequel elle tient le rôle principal.
En 1986, à 22 ans, elle apparaît pour la première fois au cinéma dans Paulette, la pauvre petite milliardaire de Claude Confortès. En 1987, Patrice Chéreau lui offre son premier vrai rôle dans son film Hôtel de France tourné avec les élèves de l'École des amandiers.
En 1993, elle joue dans Les gens normaux n'ont rien d'exceptionnel, de Laurence Ferreira Barbosa, pour lequel elle est obtient le César du meilleur espoir féminin (1994). En 1996, elle joue dans La Seconde fois de son compagnon d'alors Mimmo Calopresti, film qui reçoit plusieurs prix en Italie. En 1997, en co-écrivant les dialogues du film Mots d'amour avec Mimmo Calopresti, elle prend goût à l'écriture de scénario. Cinq ans plus tard, elle écrit et réalise un film aux aspects autobiographiques, Il est plus facile pour un chameau..., qui lui vaut le prix Louis-Delluc du premier film 2003.
En 2004 elle est membre du jury de la {{54e}} Berlinale, présidé par Frances McDormand. En 2007, elle signe un second film dans la même veine, Actrices, récompensé d'un Prix spécial à la section dérivée de la sélection officielle, Un certain regard, à Cannes.
En 2013, elle présente Un château en Italie, son troisième long métrage comme réalisatrice, en compétition au 66{{e}} Festival de Cannes. Peu après, elle est membre du jury lors du Festival de Saint-Sébastien 2013. En 2014, elle obtient un troisième David di Donatello de la meilleure actrice en Italie grâce à son interprétation dans Les Opportunistes (Il capitale umano) de Paolo Virzì. Elle avait déjà obtenu cette récompense en 1996 pour La Seconde fois et en 1998 pour Mots d'amour, tous deux réalisés par Mimmo Calopresti.
En décembre 2015 elle est membre du jury des courts métrages du {{15e}} Festival international du film de Marrakech, présidé par Joachim Lafosse.