Il réalise Les Berkman se séparent (The Squid and the Whale) en 2005 avec Jeff Daniels et Laura Linney, Margot va au mariage (Margot at the Wedding) en 2007 avec Nicole Kidman, Jennifer Jason Leigh et Jack Black, et Greenberg en 2010 avec Greta Gerwig et Ben Stiller. Il est également coscénariste de La Vie aquatique (The Life Aquatic with Steve Zissou) et de Fantastic Mr. Fox avec Wes Anderson.
Il était marié entre 2005 et 2010 avec l'actrice Jennifer Jason Leigh (le divorce sera finalisé en 2013) et est depuis en couple avec l'actrice et scénariste Greta Gerwig depuis 2011{{,}}.