Lisa Azuelos est la fille de la chanteuse et actrice Marie Laforêt et de Judas Azuelos, homme d'affaires marocain. Son père aurait été très proche de l'homme politique Ben Barka, et son petit frère serait appelé Mehdi en son honneur. À 12 ans, elle aura une demi-sœur, Deborah.
Son prénom, Lisa, est refusé par l'état civil, ses parents auraient alors déposé Elise. Elle déclare avoir fait le nécessaire auprès de l'état civil pour officialiser son prénom d'usage, Lisa.
Ses parents se séparent quand elle a 2 ans, sa mère en a la garde. Elle considère n'en avoir jamais été proche. Elle est élevée en internat avec son frère dans une pension suisse, « Les Sept Nains » où elle déclare que les enfants étaient maltraités physiquement et moralement. Les enfants sont ensuite envoyés vivre chez une femme habitant un petit village de la Sarthe.
À l'âge de douze ans, elle commence à vivre avec son père, et découvre sa culture séfarade.
Après son bac, à 16 ans, Elise Azuelos s'inscrit en gestion à la fac de Dauphine. Elle n'ose pas encore chercher à travailler dans le cinéma et devient gestionnaire de portefeuilles. Elle décide d'arrêter ce travail lors du Krach d'octobre 1987, voyant la fragilité du monde des affaires. Elle commence alors à travailler sur des tournages. Elle rencontre Luc Besson qui lui achète le scénario d'un film qui ne sera jamais tourné, lui donnant néanmoins confiance dans son choix professionnel. Il lui présente aussi son futur mari, le réalisateur Patrick Alessandrin. Le couple divorce onze ans plus tard. Ils ont trois enfants, Carmen, née en 1991, Illan, né en 1996, et Thaïs, née en 1998.
En 2006, Elise Azuelos réalise Comme t'y es belle. Par ce film Elise Azuelos souhaite rendre hommage à une communauté, celle des juifs séfarades de Paris, qu'elle connaît bien pour des raisons familiales et voulant {{Citation}}, notamment à sa grand-mère et à ses tantes paternelles pour qui elle avait beaucoup d'affection et dont elle estime qu'elles lui ont beaucoup apporté.
Elle a choisi le prénom de son arrière-grand-mère, Bethsabée, pour appeler sa société de production Bethsabée Mucho.
Elle déclare aimer les films de Maurice Pialat et Raymond Depardon et vouloir passer à une esthétique différente après Une rencontre.