Né d'un père psychanalyste, Santiago Amigorena passe son enfance en Argentine, puis en Uruguay et, en 1973, sa famille s'installe en France et il suit une partie de sa scolarité au Lycée Rodin où il rencontre Cédric Klapisch. Il est le frère de Sebastian Amigorena, immunologiste, directeur de recherche au CNRS, dirigeant un laboratoire à l'Institut Curie Paris, un des plus jeunes membres de l'académie des sciences.
Il commence sa carrière cinématographique par l'écriture du scénario du film, La Jalousie, de Christophe Loizillon, avec qui il collabore deux autres fois, en 1997 et 2002.
Il signe une vingtaine de scénarios, notamment pour la nouvelle génération de réalisateurs français des années 1990, entre autres, Cédric Klapisch, Laurence Ferreira Barbosa, Brigitte Roüan, Agnès Merlet, Jean-Pierre Limosin avant la réalisation, en 2006 de son premier film, Quelques jours en septembre.
Depuis 1998, Santiago Amigorena rédige son autobiographie. Avec quatre livres déjà parus, Une enfance laconique, Une jeunesse aphone, Une adolescence taciturne et Le Premier Amour, il narre les sentiments d'exclusion de l'enfant ne parlant pas, l'exil et sa vie en France, l'initiation au français pour, au {{4e}}, en arriver aux émois de son premier amour.
Le {{date}} à Faget-Abbatial, il épouse l'actrice Julie Gayet et aura eu deux enfants avec elle avant de divorcer{{,}}. À partir de 2006, il est en couple avec Juliette Binoche, rencontrée sur le tournage de Quelques jours en septembre. {{Référence à confirmer}}.