Jean Van Hamme est scout dans sa jeunesse. Il effectue ses études secondaires à l'Athénée d'Uccle puis poursuit des études supérieures à Bruxelles, est diplômé ingénieur commercial de l'École de commerce Solvay, agrégé d'économie politique (des connaissances qu'il utilise notamment pour Largo Winch). Chaque été, il se métamorphose en routard, un sac sur le dos et le pouce en l'air. « J'ai parcouru quelque {{unité}} en stop, en Europe, aux États-Unis, en Afrique. J'ai été en Norvège, en Suède, en Turquie, en Écosse et en Espagne. Partir de Bruxelles jusqu'en Angola a aussi été un grand voyage ».
Les premiers pas de Jean Van Hamme dans le monde professionnel l'amènent à occuper le poste de directeur administratif d'une petite société de transport et de matériel ferroviaire. Il quitte celle-ci pour devenir consultant au service de l'United States Steel Corporation. Engagé en 1968 par la Manufacture Belge de Lampes Électriques (MBLE), une filiale du groupe Philips, il a pour première mission la prospection de marchés émergents, comme en Afrique par exemple en Sierra Leone, au Proche-Orient ou en Asie du Sud-Est. Il devait parfois traiter avec des administrations corrompues pour les convaincre de travailler avec lui, et devait pour ce faire les soudoyer. Attaché à Philips Belgique, il occupe, après un bref passage à l'administration commerciale, le poste de directeur des appareils ménagers. Son expérience de marketing chez Philips dure jusqu'en 1976, année où il démissionne afin de se consacrer pleinement à l'écriture de romans, notamment la série des Largo Winch (dont il réutilise la trame pour une bande dessinée).
Mais c'est dès 1968 qu'il écrit ses premiers scénarios pour la bande dessinée pour Paul Cuvelier (Corentin, Epoxy). Il collabore ensuite avec de nombreux autres dessinateurs, notamment Dany, Édouard Aidans, André Chéret, Griffo, et devient un scénariste prolifique.
En 1977 il crée la série Thorgal avec Grzegorz Rosinski au dessin, et en 1984 la série XIII, largement inspirée du roman La Mémoire dans la peau de Robert Ludlum, avec William Vance au dessin. En 1996, il scénarise le premier album de Blake et Mortimer depuis la mort du créateur de la série, Edgar P. Jacobs, L'Affaire Francis Blake s'inspirant de très près du film d'Alfred Hitchcock, Les 39 marches. Il continue à fournir des scénarios pour cette série par la suite alternant avec ceux de l'ancien éditeur de la série Yves Sente.
En 2007, il participe au documentaire sur Largo Winch produit par Kanari Films, où il retrace de A à Z avec Philippe Francq l'élaboration de la bande dessinée.
Jean Van Hamme arrête de scénariser sa série XIII au dix-neuvième album, en 2006. Des albums dérivés de la série principale, intitulés XIII Mystery, sont repris par d'autres scénariste et dessinateurs. Il en va de même pour sa série Thorgal, toujours dessinée par Grzegorz Rosinski mais scénarisée à partir du trentième album par Yves Sente. En 2014, la série Lady S. suit le même chemin puisque le dixième tome n'est plus scénarisé par Jean Van Hamme mais par son dessinateur, Philippe Aymond, qui prend sa suite.
Jean Van Hamme a décidé d'arrêter plusieurs de ses séries de bandes dessinées pour se consacrer à d'autres activités telles que le théâtre ou le roman. Il ne scénarise donc plus Thorgal, ni XIII, mais crée en 2009 une nouvelle série, historique cette fois, Rani. La série en BD est adaptée d'un scénario original écrit par Van Hamme pour une série produite par France 2, mais sa parution démarre avant que la série télévisée ne soit tournée, puis diffusée en 2011. Il continue également Lady S.. Depuis 2010, il a repris le scénario de Wayne Shelton après 7 ans d'arrêt pour le {{9e}} album : c'est le {{4e}} qu'il scénarise. Il a aussi annoncé que, contrairement à ce qu'il avait déjà annoncé, il écrirait une quatrième aventure de Blake et Mortimer, avec Antoine Aubin au dessin. En juillet 2015, il annonce qu'il arrête Largo Winch que le dessinateur Philippe Francq continuera avec un autre scénariste.
En 2009, les albums publiés sur un scénario de Jean Van Hamme ont été vendus à 37 millions d'exemplaires pour plus d'une centaine de scénarios écrits pour la bande dessinée.
En 2015, il est fait chevalier par le roi Philippe.