Ken Watanabe s'intéresse au métier d'acteur à l'âge de 24 ans lorsque le directeur de la {{lien}} britannique lui recommande de s'essayer à la comédie. Le comédien débute au sein de la troupe Madoka, basée à Tokyo, où il se révèle sous la direction de Yuko Nigawara dans le rôle principal de Shimodani Mannen-cho Monogatari.
En 1982, il fait sa première apparition à la télévision dans Unknown Rebellion, et s'impose cinq ans plus tard dans la saga historique Dokugan ryu Masamune. Très reconnu pour son travail pour le petit écran, Ken Watanabe fait ses premiers pas au cinéma dans Setouchi shonen yakyu dan de Masahiro Shinoda en 1984. Il lui faudra toutefois attendre 1991 pour décrocher son premier rôle important, dans Bakumatsu jyunjyoden de Mitsuyuki Yakushiji.
Surtout connu au Japon pour interpréter des samouraïs, Ken Watanabe s'éloigne des plateaux à partir de 1989, lorsqu'il contracte une leucémie sur un tournage au Canada. En 2003, l'acteur fait un retour miraculeux en donnant la réplique à Tom Cruise dans Le Dernier Samouraï d'Edward Zwick. Son rôle du guerrier Katsumoto, qui le révèle sur la scène internationale, lui vaut une nomination à l'Oscar, au Screen Actors Guild Award et au Golden Globe du meilleur second rôle.
En 2005, Ken Watanabe poursuit sa carrière en donnant la réplique au trio Zhang Ziyi / Gong Li / Michelle Yeoh dans Mémoires d'une geisha, réalisé par Rob Marshall et produit, entre autres, par Steven Spielberg.
En 2007, il interprète le Général Tadamichi Kuribayashi, dans Lettres d'Iwo Jima de Clint Eastwood. En 2010, il partage l'affiche avec Leonardo DiCaprio, Marion Cotillard, Cillian Murphy, Joseph Gordon-Levitt et Tom Hardy dans Inception de Christopher Nolan.
En 2013, Ken Watanabe joue le rôle du docteur Serizawa dans Godzilla de Gareth Edwards. Le rôle était tenu dans le film original de 1954 par l'acteur Akihiko Hirata. Le film sort en mai 2014.
En 2014 il est maître de cérémonie au côté de l'actrice sud coréenne Moon So-ri lors du {{19e}} Festival international du film de Busan.