Jacky Boufroura naît le 6 février 1951, d'un père algérien d'origine kabyle installé en France, Ahmed Boufroura, et d'une mère française, Annette Bonin († 2013), qui tenait un salon de coiffure. Ses parents divorcent alors qu'il est âgé de neuf mois. Il est élevé par le nouveau mari de sa mère, Raymond Villeret, dont le nom de famille devient son nom d'usage. Ce n'est que tardivement, à l'adolescence, qu'il découvre que celui-ci n'est pas son père biologique, ce qui le marque profondément. Il a une demi-sœur, Ghislaine. Ce n'est qu'à l'âge de quarante ans qu'il changera son état-civil pour s'appeler officiellement Villeret.
À l'école, il aime imiter ses professeurs et jouer au football, sport qu'il pratique avec talent et dextérité selon ses anciens camarades. Durant son passage chez les éclaireurs, il a l'opportunité de découvrir le théâtre. La première pièce qu'il joue est une comédie de Roger Ferdinand, crée en 1943, les J3 ou la nouvelle école, où il tient le rôle de Barbarin. Il effectue sa première représentation le {{date}} au Palace-Cinéma, dans sa ville, à Loches.
Par la suite, il suit une formation théâtrale au conservatoire de Tours puis au Conservatoire de Paris, promotion 1973, où il a pour professeur Louis Seigner, avant de faire ses débuts sur scène avec la compagnie Marcelle Tassencourt.
Au cinéma, c'est le réalisateur Yves Boisset qui lui confie son premier rôle en 1973 : celui d'un soldat durant la guerre d'Algérie dans R.A.S.. Il retourne sous la direction de Boisset l'année suivante dans Dupont Lajoie.
Dans les années 1970, il incarne des personnages de Français moyen, rondouillard assez naïf, le plus souvent souffre-douleur. Il tourne sous la direction de Jean-Claude Brialy (Un amour de pluie), Élie Chouraqui (Mon premier amour) et Jacques Rozier (Les Naufragés de l'île de la Tortue). Dans ce dernier film, il incarne le frère du personnage joué par Maurice Risch, acteur qui lui ressemblait alors beaucoup.
Il obtient ses premiers rôles importants grâce à Claude Lelouch, avec qui il tournera au total huit films dont Le Bon et les Méchants (1976) et Robert et Robert (1978), qui lui vaut le César du meilleur acteur dans un second rôle.
Bien qu'ayant obtenu le premier rôle de Bête mais discipliné en 1979, il n'accède véritablement à la célébrité qu'en 1981 avec son rôle d'extra-terrestre « oxien » (La Denrée) dans La Soupe aux choux de Jean Girault en compagnie de Louis de Funès et de Jean Carmet dans les deux premiers rôles principaux. Autre second rôle fameux : le demi-frère d'Adolf Hitler dans Papy fait de la résistance (1983), où il interprète la chanson Je n'ai pas changé, reprise parodique (avec un fort accent allemand) de la chanson de Julio Iglesias. En 1998, il interprète François Pignon dans Le Dîner de cons, rôle pour lequel il remporte un César du meilleur acteur.
Il meurt à Évreux (Eure) le {{date}} des suites d'une hémorragie interne en rapport avec une maladie hépatique. Il est enterré à Perrusson, auprès de sa grand-mère maternelle.