Il fait ses études à l'Université de l'Ohio avant de s'installer à Paris en 1918 où il travaille pour l'ambassade des États-Unis et, en même temps, tient lieu de correspondant du Chicago Tribune jusqu'en 1921.
Son activité est essentiellement journalistique jusqu'en 1927. Il est à la fois chroniqueur, illustrateur, humoriste avant de se tourner vers une littérature très personnelle, dont le style, réputé difficile à définir, se rapproche de celui d'Alexandre Vialatte et parfois aussi de Boris Vian.
La Dernière Fleur, parabole en image a été traduit en 1952 par Albert Camus.
La Vie secrète de Walter Mitty a été adapté au cinéma par Norman Z. McLeod en 1947. En 1975, une nouvelle adaptation, en dessin animé cette fois, a été réalisée : Les Vies secrètes de Waldo Kitty. Ben Stiller adapte de nouveau le roman de James Thurber, le film sorti en janvier 2014 s'intitule La Vie rêvée de Walter Mitty.