Il fait partie intégrante de la série Washington Police ; cette dernière s'est arrêtée en 2004.
Il apparaît à la télévision en guest star dans plusieurs séries célèbres telles que Spin City, Ally McBeal, Sex and the City, Alias et Six pieds sous terre.
Il a joué aux côtés d'Alyssa Milano et Ice-T dans le film Seule face au danger en 1997.
Il incarne aussi le personnage de Timothy Bryce dans l'adaptation cinématographique du American Psycho de Bret Easton Ellis.
Le réalisateur David Lynch l'engage pour jouer le rôle du réalisateur manipulé dans Mulholland Drive en 2001, puis pour Inland Empire en 2007.
Theroux a également pu être remarqué pour son rôle du vil Seamus O'Grady dans Charlie's Angels 2, en 2003. Il apparaît la même année en personnage principal du clip dHysteria, chanson du groupe Muse.
En 2008, il produit et coécrit le scénario de Tonnerre sous les Tropiques avec le réalisateur Ben Stiller.
En 2009, il joue {{Lien}} dans la série Parks and Recreation.
Depuis 2014, il incarne le rôle de Kevin Garvey, personnage principal de la série The Leftovers produite par la chaîne américaine HBO.
En 2011, Jennifer Aniston devient sa petite amie. En août 2012, Jennifer Aniston a accepté sa demande en mariage, lors de sa fête d'anniversaire. Ils se sont mariés dans leur maison de Bel-Air, quartier de Los Angeles, mercredi 5 août 2015 lors d'une fête surprise où les invités pensaient se rendre pour fêter l'anniversaire de l'acteur.