Krysten Alyce Ritter est née à Bloomsburg, dans l'État américain Pennsylvanie. Elle est la fille de Kathi Taylor et Gary Ritter. Elle a été élevée dans une ferme à Shickshinny, avec sa mère, son beau-père et sa sœur. Son père vivait à proximité de Benton. Krysten Ritter a été diplômée à la Northwest Area High School, en 2000.
Elle commence sa carrière médiatique en tant que mannequin dès l'âge de 15 ans.
Après une poignée d'apparitions entre 2001 et 2005 dans des productions diverses, elle rejoint l'acclamée série néo-noire Veronica Mars, pour un personnage récurrent de lycéenne qu'elle incarne durant la seconde saison. Repérée pour son jeu vif et impertinent, elle continue dans d'autres séries destinées à un public pour adolescents : d'abord la nouveauté The Bedford Diaries, néanmoins arrêtée au bout d'une saison, puis la septième et dernière saison de Gilmore Girls.
Elle s'aventure ensuite sur le terrain de la comédie en 2007, en incarnant un personnage récurrent dans la sitcom 'Til Death. Elle continue à investir le genre au cinéma, dans des comédies cette fois romantiques, où elle hérite souvent du rôle de la meilleure amie cynique de l'héroine : comme en 2008 dans 27 Robes, en 2009 pour Confessions d'une accro au shopping, ou encore en 2010 avec Trop belle !.
C'est bien vers la télévision qu'elle se tourne pour retrouver des rôles plus développés : elle décroche d'abord son premier rôle régulier dans la web-comédie Woke Up Dead, en 2009 ; écrit et vend un pilote basé sur son expérience de mannequin, Model Camp ; puis fait partie du projet avorté Valley Girl, série dérivée de la populaire fiction pour adolescents Gossip Girl. Finalement, c'est un rôle récurrent qui la lance définitivement : celui de la torturée Jane Margolis dans l'acclamée série dramatique Breaking Bad, le temps de 10 épisodes diffusés entre 2009 et 2010.
La comédienne essaye alors de se diversifier, tout en accédant à des rôles plus importants : elle fait partie de la distribution régulière de l'éphémère série fantastique Gravity en 2010, puis tient les rôles principaux d'une poignée de longs-métrages indépendants : les comédies potaches BuzzKill et How Do you Make Love to a Woman ; les comédies dramatiques Killing Bono, Refuge et Life Happens ; puis est dirigée par Amy Heckerling dans la comédie horrifique Vamps. Tous ces films sortent en l'espace de trois ans.
C'est cependant à la télévision qu'elle se distingue de nouveau : en 2012, elle joue le rôle-titre de la décalée sitcom Don't Trust the B---- in Apartment 23. La série parvient à générer un succès critique croissant, qui lui vaut une seconde saison. Mais le programme est finalement arrêté, faute d'audiences.
En 2014, elle apparaît dans quelques films - le Big Eyes de Tim Burton{{,}} et l'indépendant Listen Up Philip - et est invitée à participer à un épisode de la très suivie série policière The Blacklist. Elle retrouve également la bande de Veronica Mars, pour un long-métrage réunion co-écrit et réalisé par le créateur de la série, Rob Thomas.
Mais c'est l'année 2015 qui lui permet de confirmer : elle est en effet choisie pour porter l'acclamée série produite par Marvel Studios pour la plateforme Netflix, Jessica Jones. Elle y prête donc ses traits à Jessica Jones, super-héroïne lui permettant de renouer avec un univers noir et torturé{{,}}{{,}}, cinq ans après Breaking Bad.