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De 1995 jusqu'en 2000, elle apprend le métier de comédienne sur les scènes londoniennes et à la télévision britannique et joue dans de nombreuses pièces de théâtre à Londres.
En 2000, elle obtient un petit rôle dans le film Maybe Baby ou comment les Anglais se reproduisent de Ben Elton.
En 2002, elle devient connue en France grâce au film L'Auberge espagnole de Cédric Klapisch, dans lequel elle joue une étudiante anglaise (Wendy) qui, durant une année d'études à Barcelone, cohabite dans un appartement avec une poignée d'autres étudiants venus de toute l’Europe grâce au programme Erasmus. Romain Duris, Audrey Tautou et Cécile de France jouent aussi dans ce film.
En 2004, elle est nommée aux Laurence Olivier Awards, équivalent britannique des Molières français, pour sa prestation théâtrale dans la pièce After Miss Julie. Kelly Reilly joue souvent au théâtre. Elle joue au côté de Johnny Depp et de John Malkovich dans le film Rochester, le dernier des libertins de Laurence Dunmore.
En 2005, elle retrouve le personnage de Wendy dans la suite de L'Auberge espagnole, Les Poupées russes, de Cédric Klapisch. Son rôle y est plus central que dans L'Auberge espagnole. Ce film, produit à la suite du succès remporté par le premier, amène tous les personnages à se retrouver quelques années après leurs études. Sa prestation lui vaut une nomination au César de la meilleure actrice dans un second rôle, mais c'est Cécile de France, avec qui elle partage la tête d'affiche du film, qui lui est préférée.
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Dans le film Madame Henderson présente, de Stephen Frears, sorti en 2005, elle interprète le rôle de Maureen, une ravissante pin-up de music-hall de charme. Sa prestation lui vaut en Angleterre un Empire Award et un London Critics Circle Film Awards de la meilleure nouvelle venue, et aux États-Unis un prix collectif de la part du National Board of Review.
En 2009, elle fait ses débuts dans une production hollywoodienne.
Insoupçonnable]], Ciaran Hinds. Elle se voit en effet confier le rôle de Mary Watson dans le blockbuster Sherlock Holmes, réalisé par le britannique Guy Ritchie, et mené par Robert Downey Jr. et Jude Law. Elle sera également présente dans la suite, Sherlock Holmes : Jeu d'ombres, sortie en 2011.
En 2012, elle enchaîne avec un autre projet ambitieux, le thriller psychologique Flight, de Robert Zemeckis. Le film, sorti fin 2012 aux États-Unis, lui permet de donner la réplique à la star Denzel Washington. Sa prestation lui vaut un Spotlight Award de la part des Hollywood Film Awards. Cette même année, s'achève sur la chaîne britannique ITV la série policière Insoupçonnable, dans laquelle elle incarnait le lieutenant Anna Travis depuis 2009.
En 2013, elle revient au cinéma français pour Casse-tête chinois, qui conclut la trilogie amorcée par L'Auberge espagnole et poursuivie par Les Poupées russes. Le scénariste/réalisateur Cédric Klapisch localise cette fois l'essentiel de l'action à New-York, où le personnage de Wendy a décidé de s'installer. La même année, elle joue aux côtés de Sam Rockwell dans le thriller A Single Shot, co-production anglo-américaine.
En 2014, elle interprète le premier rôle féminin du drame américain Heaven Is for Real, de Randall Wallace, avec Greg Kinnear et Thomas Haden Church, puis est à l'affiche de l'acclamé drame anglo-irlandais Calvary, de John Michael McDonagh, avec Brendan Gleeson dans le rôle principal. La même année, elle est la star de la série dramatique Black Box, sur la chaîne ABC. Mais la fiction s'arrête au terme d'une unique saison de 13 épisodes, faute d'audiences.
Début 2015, elle fait partie de la distribution régulière de la deuxième saison de la série anthologique True Detective, sur la chaîne HBO. L'autre rôle féminin principal de la série est détenu par Rachel McAdams, sa partenaire de Sherlock Holmes.
En décembre 2008, Kelly Reilly annonce dans le Sunday Times être fiancée avec l'acteur Jonah Lotan.
En 2012, elle épouse le New-Yorkais Kyle Baugher et s'installe à Manhattan.