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Elle a tourné entre autres sous la direction de Louis Malle, Robert Altman, Steven Spielberg, Ridley Scott, les frères Coen, Gus Van Sant, Neil Jordan, Alfonso Cuarón, Todd Haynes et Paul Thomas Anderson.
Julianne Moore manifeste une inclination particulière pour les grands auteurs européens. Elle a joué dans des adaptations d'Anton Tchekov, Oscar Wilde, Samuel Beckett et Graham Greene.
Réputée pour sa force de travail, son audace, la diversité de ses rôles et son investissement total dans le jeu d'actrice, elle a été nommée plusieurs fois par l'Académie américaine des Oscars (dans les catégories « Meilleure actrice » et « Meilleur second rôle féminin »), notamment pour Boogie Nights de Paul Thomas Anderson en 1998, La Fin d'une liaison de Neil Jordan en 2000 et Loin du paradis de Todd Haynes en 2003.
En février 2015, elle remporte finalement l'Oscar de la meilleure actrice pour Still Alice de Richard Glatzer, rôle qui lui vaut également le Golden Globe, le SAG Award et le BAFTA de la meilleure actrice . Elle a par ailleurs reçu le Prix d'interprétation féminine au Festival de Cannes 2014 pour Maps to the Stars de David Cronenberg , l'Ours d'argent de la meilleure actrice à la Berlinale 2003 pour The Hours de Stephen Daldry et la Coupe Volpi de la meilleure comédienne à la Mostra de Venise 2002 pour Loin du paradis de Todd Haynes.
Julie Anne Smith est née d’un père militaire, le juge militaire et colonel Peter Moore Smith, et d’Anne, psychiatre qui émigra de Dunoon en Écosse. Elle a une sœur plus jeune, Valerie, et un frère né en 1965, Peter Moore Smith III. Déménageant sans cesse de base militaire en base militaire, elle vit dans près de 23 résidences entre les États-Unis et l’Allemagne. En 1979, elle passe ses premiers diplômes en Allemagne à l’American High School de Francfort-sur-le-Main. Elle reçoit plus tard son diplôme universitaire de l’école des Arts et des Lettres de l’université de Boston.
Après un très bref passage à Hollywood en 1982, elle apparaît dans une minuscule série B, Timerider : The Adventure of Lyle Swann de William Dear, elle quitte la côte californienne rapidement. Julie Anne Smith s’installe à New York en 1983 et travaille comme serveuse avant de décrocher les rôles de Frannie et Sabrina Hugues dans le soap opera : As the World Turns. Elle gagne pour ses interprétations le Daytime Emmy Award. Elle travaille dans la série de 1985 à 1988. Pour s'inscrire à la Screen Actors Guild, elle doit changer de nom. Comme il existait déjà une actrice du nom de Julie Smith, elle choisit le prénom de Julianne. Cependant il existait aussi une actrice s'appelant Julianne Smith. Elle prend le deuxième prénom de son père – Moore – et devient donc Julianne Moore.
À la fin des années 1980, elle fait une première apparition marquante au cinéma dans Darkside, les contes de la nuit noire puis revient dans un rôle de femme d’affaires impitoyable qui la révèlera dans La Main sur le berceau de Curtis Hanson, face à Rebecca de Mornay. Elle enchaîne les petits rôles dans une succession de films commerciaux. Elle reste néanmoins mémorable dans les deux seules scènes où elle apparaît dans le film Le Fugitif d'Andrew Davis en 1993. On la retrouve dans une comédie romantique : Benny and Joon avec Johnny Depp. C’est à cette époque qu’elle tourne l'un de ses pires films avec Body, « nanar » érotique mettant également en scène Madonna.
Elle obtient, enfin, la faveur des critiques internationales avec le chef-d'œuvre de Robert Altman : Short Cuts en 1993. Malgré les multiples vedettes de ce film choral, son rôle de jeune femme WASP exprimant, à travers une scène de nu stupéfiante, sa part de désillusion sur l'existence, marque le public et les critiques. En 1994, elle est engagée par Louis Malle pour son dernier film, adapté d'Anton Tchekhov : le méconnu Vanya, {{42e}} rue. Elle alterne rapidement les grosses productions hollywoodiennes (Assassins de Richard Donner, Neuf mois aussi de Chris Colombus et Le Monde perdu : Jurassic Park de Steven Spielberg en 1997) et les films indépendants. En 1997, elle collabore une première fois avec Paul Thomas Anderson dans Boogie Nights. Elle y interprète une star du cinéma pornographique au côté de Mark Wahlberg. Altman la sollicite ensuite à nouveau et la dirige, en compagnie de Glenn Close, dans Cookie's Fortune, une comédie noire sur l'Amérique profonde dans laquelle deux femmes camouflent le suicide de leur tante en meurtre pour éviter l'opprobre sociale. L'année suivante, Julianne Moore s’auto-parodie en femme fatale dans un film devenu culte depuis, The Big Lebowski, de Joel et Ethan Coen. En parallèle, elle retrouve P.T. Anderson dans le remarqué Magnolia.
Durant cette période, elle tourne, loin de Hollywood, un petit film indépendant : Safe de Todd Haynes. Elle y incarne une femme au foyer de la middle class atteinte d’une maladie incurable. Le film est élu par le Village Voice « meilleur film de l’année 1995 ». À 35 ans, elle est la vedette d'un long métrage pour la première fois. Elle tourne deux autres films sous la direction de Todd Haynes : Loin du paradis en 2002 et I'm Not There retraçant la vie de Bob Dylan. Dans ce troisième film, Julianne Moore interprète une chanteuse folk inspirée de Joan Baez.
Au Festival international du film de Toronto, en septembre 2008. Les films commerciaux des années 2000 ne la valorisent pas et s’inscrivent malheureusement dans la mauvaise part de sa filmographie. Elle tourne, pour l’argent, dans des productions de faible qualité : Mémoire effacée de Joseph Ruben ou le peu inspiré Next de Lee Tamahori en 2007. Même lorsqu’elle reprend le rôle de Clarice Starling (précédemment incarnée par Jodie Foster) dans Hannibal de Ridley Scott en 2000 les critiques n’apprécient guère…
Ses derniers films sont généralement assez mal reçus. The Prize Winner of Defiance, Ohio de Jane Anderson et La Couleur du crime (Freedomland) de Joe Roth sont (semble-t-il) trop mauvais pour être distribués en France. Selon Imdb, l’actrice a frôlé de peu une nomination aux Razzie Awards pour son interprétation catastrophique dans cette dernière production.
On trouve tout de même, en 2006, une grande réussite cinématographique avec Les Fils de l'Homme d'Alfonso Cuarón. Malgré une participation réduite (trois scènes seulement) Julianne Moore parvient à incarner idéalement le passé brisé du héros du film.
En mars 2006, à 45 ans, elle fait ses débuts à Broadway dans la pièce de David Hare : The Vertical Hour. Mise en scène par Sam Mendes, la pièce dépeint la vie d'une femme mûre et meurtrie. Après avoir soutenu l'intervention américaine en Irak, cette dernière réalise la tragédie le désastre humain que la situation a engendrés.
Fin 2009, elle devient l'égérie de la marque Bulgari et pose nue, âgée de 49 ans.
Elle tient un rôle de patricienne névrosée dans Savage Grace de Tom Kalin en 2007. Le film raconte la vie et la mort atroce de Barbara Daly Baekeland : ses névroses, sa dépression et surtout sa relation incestueuse avec son fils Antony. En 2009, elle tient un rôle court mais remarqué dans A Single Man de Tom Ford au côté de Colin Firth.
En 2010, elle forme un couple avec Annette Bening dans Tout va bien ! The Kids Are All Right (The Kids Are All Right) de Lisa Cholodenko, une production indépendante à petit budget. En 2012, elle se glisse dans la peau de Sarah Palin pour l'adaptation de Game Change, un livre qui relate les élections présidentielles de 2008 aux États-Unis. Sa prestation est récompensée du Golden Globe de la meilleure actrice dans une mini-série ou un téléfilm. La même année, elle devient l'une des égéries de la firme française L'Oréal. Après quelques comédies à succès (Crazy, Stupid, Love, Don Jon) et quelques films jugés médiocres par la critique (Non-Stop, Carrie, la vengeance), elle retrouve un rôle d'une grande intensité dramatique dans Maps to the Stars de David Cronenberg en 2014 et revient au premier plan grâce au drame Still Alice dans lequel sa prestation est saluée de toutes parts.
À la fin des années 1990 et au début des années 2000, elle est régulièrement nommée aux Oscars (Boogie Nights de Paul Thomas Anderson et La Fin d'une liaison de Neil Jordan).
Deux autres nominations suivent : en 2002, « Meilleure actrice » pour Loin du paradis — classé parmi les 1000 plus grands films américains selon le New York Times et élu par le Village Voice « film de l'année » — et « Meilleur second rôle féminin » pour The Hours. Elle remporte finalement l'Oscar de la meilleure actrice en 2015, ainsi que le Golden Globe, le SAG Award et le BAFTA dans la même catégorie pour son rôle de femme atteinte de la maladie d'Alzheimer dans Still Alice.
Par ailleurs, Julianne Moore compte parmi les actrices les plus couronnées en dehors des États-Unis. Elle se voit décerner la Coupe Volpi de la meilleure interprète au {{59e}} Festival de Venise en 2002 pour son rôle de femme de la middle class confrontée à l'échec de son mariage dans Loin du paradis de Todd Haynes, l'Ours d'argent de la meilleure actrice au {{53e}} Festival de Berlin en 2003 (ex-æquo avec ses partenaires Meryl Streep et Nicole Kidman) pour son interprétation de mère au foyer dépressive et suicidaire dans The Hours de Stephen Daldry et enfin le Prix d'interprétation féminine au {{67e}} Festival de Cannes en 2014 pour Maps to the Stars de David Cronenberg. Dans ce film, elle incarne une actrice quinquagénaire dans le creux de la vague, névrosée, ivre de reconnaissance et prisonnière d'une relation aussi destructrice qu'incestueuse avec sa mère, ex-star de cinéma plus adulée qu'elle.
Avec Binoche mais également Jack Lemmon et Sean Penn chez les acteurs, elle est l'une des quatre artistes à avoir réussi le « grand chelem », à savoir obtenir le prix d'interprétation féminine ou masculine des trois plus grands festivals internationaux : Cannes, Venise et Berlin.
Julianne Moore a été mariée deux fois. Une première fois avec John Gould Rubin (1986-1995), puis avec le réalisateur Bart Freundlich (depuis 1996) avec qui elle a tourné plusieurs fois et a eu deux enfants : un fils, Caleb Freundlich ({{date}}) et une fille Liv Helen Freundlich ({{date}}). Dans Chassé-croisé à Manhattan en 2006, elle a tourné sous la direction de son mari et avec son propre fils.
Militante très engagée contre la politique de George W. Bush, elle a soutenu ouvertement la candidature de John Kerry lors de l'élection de 2004, puis celle de Barack Obama pour les élections de 2008 et 2012{{,}}. Elle milite par ailleurs activement en faveur du mariage homosexuel aux États-Unis.
Le {{date}}, elle a présenté avec Salma Hayek la soirée annuelle de remise du prix Nobel de la paix à Oslo en Norvège.
Depuis 2002, elle utilise régulièrement sa notoriété afin de venir en aide aux enfants victimes de la sclérose tubéreuse de Bourneville.
Dans un entretien au magazine Parade fin 2007, Julianne Moore aurait parlé de son désir de commencer une nouvelle carrière : « Depuis mon adolescence, j'ai toujours adoré écrire. Je désire me lancer dans une carrière littéraire, c'est un souhait qui me tient vraiment à cœur. Écrire est une activité que l'on peut faire par soi-même, sans aucune intervention extérieure, au contraire du métier d'actrice qui ne peut se faire que dans le cadre d'une collaboration. »
En octobre 2007, elle écrit un premier livre pour enfant, Freckleface Strawberry, l’histoire d’une petite fille rousse qui tente de combattre les préjugés des autres enfants face à sa couleur de cheveux (et de peau) si particulière.
Malgré de telles déclarations, l’actrice a continué à tourner pour la télévision jusqu'en 2012 et poursuit sa carrière au cinéma.