Malcolm McDowell grandit à Bridlington, dans le Yorkshire, puis déménage à Liverpool où il est fan des Reds du Liverpool FC qu'il supporte dans le kop. Son père travaillait pour la Royal Air Force (Armée de l'Air).
Sa formation de comédien a lieu à la London Academy of Music and Dramatic Art.
Il commence en jouant dans Pas de larmes pour Joy, mais les deux minutes où il apparaît ne sont pas retenues au montage final. Lindsay Anderson le remarque lors d'un casting et lui propose l'un des rôles principaux de If..., film qui obtiendra la Palme d'or au festival de Cannes 1969.
C'est en voyant ce film que Stanley Kubrick pense à lui donner le rôle principal de son long-métrage Orange mécanique, qui lui vaudra une nomination au Golden Globe du meilleur acteur dans un film dramatique.
Acteur brillant au visage mi-angélique mi-diabolique, McDowell reste essentiellement connu pour ce rôle qui lui colla à la peau tout du long de sa carrière, ne parvenant jamais vraiment à se débarrasser de cet encombrant prestige.
Ce physique troublant lui permet d'incarner le terrible empereur Caligula dans le film du même nom de Tinto Brass en 1979.
Il tourne ensuite encore avec Lindsay Anderson dans les suites de If..., Le Meilleur des mondes possible et Britannia Hospital.
Il joue H.G. Wells dans le film de science-fiction C'était demain.
En 2004, il interprète le rôle du tueur en série Chikatilo dans le film Evilenko.
En 2007, il incarne le personnage-clef énigmatique Linderman dans la série Heroes.
Pour le remake du film culte de John Carpenter Halloween, il incarne le docteur Loomis dans les films Halloween (2007) et Halloween 2 (2009).
Il est marié depuis 1991 à Kelley Kuhr, de vingt-quatre ans sa cadette. De ce troisième mariage, il a trois enfants (Beckett Taylor, né en 2004 ; Finnian Anderson, né en 2006 et Seamus Hudson, né en 2009). Il en a deux autres (Lilly, née en 1981 et Charlie, né en 1983) de son deuxième mariage avec l'actrice Mary Steenburgen. En janvier 2012, sa fille a donné naissance à sa petite-fille, Clementine Mae.
Malcolm McDowell vit actuellement à Ojai (Californie).