George Lopez, d'origine mexicaine, est né le 23 avril 1961, à Mission Hills, Los Angeles, Californie. Il est abandonné par son père à l'âge de deux mois et par sa mère à 10 ans. Il sera élevé par sa grand-mère maternelle, Benita Gutierrez, une ouvrière et son grand-père, Refugio Gutierrez, un travailleur dans la construction. Lopez est diplômé en 1979 à la San Fernando High School.
En 1993, Lopez épouse Ann Serrano. Le couple a une fille, Maya Lopez. Le 27 septembre 2010, Lopez a annoncé que lui et sa femme avaient décidé de mettre fin à leur mariage. Serrano a demandé le divorce le 23 novembre 2010, citant "des différences irréconciliables". Le divorce a été finalisé le {{1er}} juillet 2011.
En 2009, les résultats d'un test ADN, lu par Mariah Carey sur Lopez Tonight a révélé Lopez de 55 % européen, 32 % amérindienne, 9 % en Asie de l'estet 4 % ascendance africaine. Cependant, la précision du test est contestée par plusieurs généalogistes.
George Lopez souffre d'une maladie génétique qui a causé ses reins à se détériorer. Ses médecins lui avaient dit en avril 2004 qu'il allait exiger une greffe d'organe, mais il a reporté l'opération jusqu'à ce que la finition de la quatrième saison de George Lopez. En 2005, son épouse Ann fait don d'une de ses reins à Lopez. La transplantation a réussi, Lopez a perdu 45 livres après l'opération, due en partie à l'amélioration de son état de santé. Il a apporté de sensibilisation à la question dans son émission ; fils de son personnage Max a été diagnostiqué avec une maladie similaire.