Il publie en 1994 son premier roman, Gun, with Occasional Music, un mélange de science-fiction et d'enquête policière. Suivent trois autres œuvres de science-fiction dans la même veine. En 1999, Lethem fait paraître Les Orphelins de Brooklyn (Motherless Brooklyn), lauréat du National Book Critics Circle Award. En 2003 paraît Forteresse de solitude (The Fortress of Solitude), qui s'inscrit aussitôt de la liste de best-sellers du New York Times.