Mary Elle Fanning est la fille de Joy (née Arrington), joueuse de tennis professionnelle, et de Steve Fanning, ancien joueur de baseball pour l'équipe les Cardinals de Saint-Louis et actuel vendeur en matériels électroniques à Los Angeles. Son grand-père maternel est le joueur de football Rick Arrington, et sa tante le reporter Jill Arrington pour ESPN, chaîne de télévision dédiée au sport.
Elle est la sœur de Dakota Fanning, également actrice. Sa famille et elle-même sont membres de la Convention baptiste du Sud.
Elle pratique la danse classique et prend des cours de piano. Au magazine Phosphore, elle confie ainsi : « Je suis des cours de ballet. Cinq fois par semaine. J’adore ça. » et glisse : « Je prends aussi des cours de chant. Et j’adore écrire. J’invente des histoires, des nouvelles. J’ai écrit un scénario pour un film quand j’avais 8 ans. Mais quand je serai plus grande, j’en écrirai un autre et je le réaliserai. J’adorerai ça. »
Elle débute au cinéma à l'âge de 18 mois en jouant le rôle de sa sœur Dakota Fanning plus jeune dans le film Sam, je suis Sam et dans la série Disparition (Taken). Il faut attendre 2003 et la sortie du film École paternelle pour la voir enfin obtenir un rôle dans un film dans lequel sa sœur ne joue pas, puis la sortie du film Lignes de vie (The Door in the Floor), aux côtés de Kim Basinger et Jeff Bridges. Les producteurs du film avaient originellement projeté d'engager des jumelles étant donné le rythme effréné du tournage, mais furent si impressionnés par Elle, qu'elle interpréta son personnage Ruth Cole entièrement. La même année, elle apparaît dans la comédie dramatique Winn-Dixie mon meilleur ami, dans le rôle de Sweetie Pie Thomas.
En 2005, Elle donne la réplique à Brad Pitt et Cate Blanchett dans le film Babel. Deux ans plus tard, elle les retrouve dans L'Étrange Histoire de Benjamin Button de David Fincher, où elle joue la version jeune du personnage de Cate Blanchett.
C'est en jouant le rôle de Cléo dans le film de Sofia Coppola : Somewhere que sa carrière débute réellement. Bien que le film n'ait pas eu un franc succès, l’actrice reçoit de bonnes critiques, assez pour se retrouver dans le film réalisé par J. J. Abrams et produit par Steven Spielberg : Super 8 qui sort en août 2011. Elle joue le rôle d'Alice Dainard, une fille débrouillarde qui veut à tout prix fuir son père ivre en tournant un film d'horreur amateur avec des amis. Après Sofia Coppola, elle joue ensuite dans le film du père : Twixt de Francis Ford Coppola, film qui sort fin 2011.
Début 2011, elle figure dans le court métrage The Curve of Forgotten Things, réalisé par Todd Cole, qui met en avant la collection printemps-été 2011 de Rodarte. La jeune actrice enchaîne ensuite avec Nouveau Départ (We Bought a Zoo) de Cameron Crowe, dans lequel elle joue Lily Miska, une fille qui travaille avec sa famille dans un zoo. En 2012, elle est choisie pour incarner la princesse Aurore, la Belle au bois dormant, dans le film Maléfique (Maleficent).
Fin 2012, elle tourne dans un clip pour Sigur Rós Leaning Towards Solace (Tendre vers le réconfort) accompagnée de John Hawkes et réalisé par Floria Sigismondi et qui regroupe les titres Dauðalogn et Varúð tirés de l'album Valtari. Ce clip entre dans le cadre d'un projet, The Valtari Music Experiment, dans lequel le groupe de musique a demandé à une dizaine de réalisateurs de réaliser des clips pour huit titres de leur dernier album.
Elle fait aussi la publicité du parfum Le premier parfum de Lolita Lempicka.