Après une enfance passée à Dalian en Mandchourie, il reçoit le baptême à 11 ans, avec sa mère qui se convertit au catholicisme à son retour à Kōbe en 1934 et lui donne une éducation catholique. Il étudie la littérature française à l'université Keio de Tōkyō puis à l'université de Lyon de 1950 à 1953, où il se passionne pour la littérature catholique, avant de revenir au Japon et tenter sa chance comme écrivain. En 1955, il est lauréat du prix Akutagawa, le prix littéraire le plus prestigieux du Japon, pour son roman Shiroi Hito (L'Homme blanc). La plupart de ses livres sont traduits en français, et beaucoup ont été adaptés au cinéma.
Ses livres sont inspirés de ses expériences d'enfance: le stigmate d'être un étranger, la vie d'un patient hospitalisé, et la lutte contre la tuberculose. Ils reflètent beaucoup de ses questionnements spirituels touchant les relations entre sa foi catholique, qui apparaît dans tous ses livres et en est souvent un élément central, et les traditions culturelles et religieuses japonaises. La plupart de ses personnages sont en proie à de complexes dilemmes moraux, et de leurs choix résultent souvent des résultats mitigés, voire tragiques. En cela, ses travaux sont souvent comparés à ceux de Graham Greene. En fait, Greene lui-même a désigné Endō comme étant l'un des meilleurs écrivains du {{XXe siècle}}.