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Fille du professeur André Efira, médecin oncologue, et de Carine Verelst, elle étudie le latin, les mathématiques, la psychologie et les sciences sociales, et entre ensuite à l'Institut national supérieur des arts du spectacle puis au conservatoire pour faire du théâtre.
À partir de 2000, elle fréquente le comédien et producteur Patrick Ridremont, déjà père de trois enfants. Ils se marient en 2002 mais se séparent en 2005. En février 2009, pendant l'émission Panique dans l'oreillette, l'acteur lui fait signer les papiers du divorce.
Elle se fiance au réalisateur franco-tunisien Mabrouk El Mechri, qui lui donne une fille, prénommée Ali, née le 24 mai 2013 à Paris. Ils se séparent un an plus tard. Elle a retrouvé un compagnon depuis.
Sa carrière d'animatrice de télévision débute en 1998 sur la chaîne belge Club RTL quand Marc Nivesse, producteur de Mégamix, émission pour adolescents, la choisit pour animer l'émission avec Lidia Gervasi.
En 2000, Virginie participe, aux côtés de Patrick Ridremont, son futur époux, à l'émission Night Shop dans une courte séquence humoristique pour la chaîne Canal+ Belgique.
En septembre 2002, RTL-TVi lui propose l'animation des quotidiennes et des émissions en première partie de soirée (avec Frédéric Herbays) de Star Academy en Belgique puis de À la Recherche de la Nouvelle Star, toujours en Belgique.
Repérée par la chaîne de télévision française M6 en 2003, à l'occasion d'un casting pour l'émission de météo, elle devient rapidement la figure du divertissement de la chaîne. En 2003, elle co-anime la finale dOpération séduction ; puis présente, entre autres, Le Grand Zap, La Saga des…, Follement Gay, Absolument 80/90, Le Grand Piège ou encore Drôles d'équipes.
Toujours sur M6, elle présente Classé Confidentiel, en 2005, puis remplace, en 2006, Benjamin Castaldi parti à TF1, pour présenter la Nouvelle Star. Virginie Efira continue également de présenter des émissions ponctuelles en Belgique, sur RTL-TVi.
Elle signe avec Canal+ en juin 2008, abandonnant ainsi la présentation de Nouvelle Star sur M6. Elle anime sur Canal+ une émission de divertissement, Canal Presque, avec Ahmed Hamidi, un ex-auteur des Guignols, et avec comme invités pour la première Omar et Fred.
En 2010, elle déclare dans Paris Match qu'elle ne refera pas d'animation télé {{citation}} et se concentre donc sur sa carrière de comédienne et d'actrice plutôt prometteuse.
En 2010, elle participe à l'émission de Frédéric Lopez Rendez-vous en terre inconnue, où elle rencontre une minorité mongole, les Tsaatan. L'émission, diffusée sur France 2, fait un record d'audience avec 8,1 millions de téléspectateurs. En 2013, elle est à nouveau invité par Frédéric Lopez dans l'émission La Parenthèse inattendue, aux côtés de Philippe Gildas et Tony Estanguet.
Virginie Efira en 2010 au festival du cinéma américain de Deauville. Sa carrière de comédienne commence avec les films d'animations Garfield le film, en 2004, et Garfield 2 en 2006 pour le personnage de Liz Wilson, dont la voix originale était celle de Jennifer Love Hewitt.
Elle tourne ensuite dans le court métrage Africains poids moyens, film belgo-congolais de Daniel Cattier présenté l'année suivante au {{15e}} Festival du Cinéma Africain.
En 2005, Virginie fait le doublage de Piper dans le film d'animation Robots. Elle joue ensuite dans une pièce de théâtre en Belgique, Pour ses beaux yeux de René de Obaldia, au théâtre de la Valette.
En 2006, Virginie Efira tourne une fiction de cinquante-deux minutes pour la chaîne et le téléfilm Un amour de fantôme aux côtés de Bruno Putzulu. Elle interprète également l'épouse de Bohort dans la série française Kaamelott.
En 2007, elle joue son propre rôle dans la série Off Prime, avec Alban Lenoir, Simon Astier et Elise Otzenberger, série réalisée par Bruno Solo et Stéphane Kopecky dont deux saisons seront tournées.
En 2010, Philippe Lefebvre dans Le Siffleur lui offre son premier rôle important dans un long métrage avec Thierry Lhermitte et François Berléand. La même année, elle obtient son premier succès au cinéma avec L'amour c'est mieux à deux, avec notamment Manu Payet et Clovis Cornillac. On la retrouve dans une nouvelle comédie romantique l'année suivante La Chance de ma vie.
En 2012, elle prend la voix de Mavis (la fille de Dracula) dans le dessin animé Hôtel Transylvanie.
Elle est élue femme de l'année 2013 par le magazine GQ, grâce à cinq rôles principaux féminins cette année là dont son interprétation d'une "MILF" dans la comédie romantique de David Moreau, 20 ans d'écart.
En 2015, elle joue le rôle d'une mère de famille dans la comédie de Jean-Pierre Améris, Une famille à louer. La même année elle fait partie du jury du {{26e}} Festival du film britannique de Dinard, présidé par Jean Rochefort.
Virginie jouait au poker. En 2007, elle participe au Défi des As et devient ambassadrice du site Poker770. Elle a également participé à de grands tournois comme l'European Poker Tour à Deauville. Virginie Efira n'a jamais atteint les places payées en tournoi officiel. Elle arrête le poker en 2015.