Né à Annecy, André Dussollier passe son enfance entre Cruseilles (ville située entre Annecy et Genève), et Étrigny, petit village de Bourgogne, où il suit ses parents, alors percepteurs. Il ressent très vite le goût de la comédie ; en effet, à 10 ans, il monte sur scène lors d'une représentation scolaire de L'Enfant et la Rivière.
Mais après son bac, son père le pousse à suivre des études universitaires, il entame donc des études de lettres modernes et de linguistique à Grenoble où il obtient deux licences et une maîtrise. Cependant, sa passion pour la comédie ne l'a pas abandonné, il décide de monter à Paris afin d'y devenir acteur.
Il arrive à 23 ans à Paris, où il suit les cours d'art dramatique de Jean Périmony, pour préparer l'entrée au Conservatoire. Il est admis et en sort avec un premier prix. Les portes de la Comédie-Française lui sont alors grandes ouvertes, il en devient pensionnaire à partir de 1972.
Cette même année, il obtient le premier prix de comédie avec Francis Perrin. François Truffaut, le remarque au théâtre dans sa prestation de Léonce et Léna de Büchner aux côtés de Jacques Spiesser, lui offre son premier grand rôle au cinéma dans Une belle fille comme moi.
Depuis, André Dussollier alterne films populaires et films d'auteurs, notamment avec Alain Resnais.
Grand amateur de radio, il ne se contente pas de l'écouter : il en fait beaucoup. Pour l'Atelier de Création du Grand Ouest de Radio France, il interprète, en 1991, le rôle de Prisca dans la dramatique d'André Targe Lettres d'Aymonville, aux côtés de Cécile Backès et de Paul Le Person.
Il remporte le César du meilleur acteur en 1998 pour son rôle dans On connaît la chanson d'Alain Resnais, le César du meilleur acteur dans un second rôle dans Un cœur en hiver de Claude Sautet en 1993 ainsi qu'en 2002 pour son interprétation du chirurgien militaire dans La Chambre des officiers de François Dupeyron.
Il reçoit le 7 d'or du meilleur acteur pour Music Hall de Marcel Bluwal en 1985.
Il enregistre la voix off du film à succès de Jean-Pierre Jeunet Le Fabuleux Destin d'Amélie Poulain en 2000.
Il prête également sa voix à la lecture de quelques textes dÀ la recherche du temps perdu, de Marcel Proust pour les éditions Thélème.
Il participe, pour une anthologie des films de Georges Méliès parue en 2008 en DVD, en lisant les commentaires de l'auteur sur les films. Il prête sa voix pour promouvoir le vin de la maison de champagne de Passy-Grigny, dans une vidéo de présentation du village.
Une salle de spectacles porte son nom à Divonne-les-Bains (Ain) .
Une bibliothèque porte son nom à Cruseilles (Haute-Savoie)
André Dussolier a aussi interprété la voix française du narrateur de Sur la terre des dinosaures et de Sur la terre des géants à la BBC.