François Damiens a suivi ses études secondaires au collège Cardinal Mercier à Braine-l'Alleud, dans la filière sciences-économiques. Ensuite, il a entrepris des études supérieures à l'École pratique des hautes études commerciales, dans la filière commerce international. Il a fait son stage de 4 mois en Australie et s'est lancé par la suite dans le milieu de l'audiovisuel.
Passionné par les canulars et les sketches depuis l'enfance, il aborde ce domaine par hasard. Il se voit proposer de mettre en scène des caméras cachées au sein d'une société de production de programmes de télévision (Keynews Télévision). Dans un premier temps, François Damiens a commencé sa carrière avec Wassil Zaki en participant à des séries de caméras cachées destinées à être diffusées dans des avions. Il participe alors à la préparation et à l'enregistrement de caméras cachées pour RTL-TVI, dans le cadre de l'émission Si c'était vous, dès 2000 où il épaule puis remplace Jean-Michel Zecca, également animateur de l'émission. Il crée à cette occasion le personnage de François L'Embrouille qu'il utilise dans ses caméras cachées.
Très populaire en Belgique, il doit arrêter ses tournages en 2004 car il ne peut plus jouer sans être reconnu ; il vient alors en France poursuivre son activité. Il y acquiert, ainsi qu'en Suisse, une certaine célébrité grâce à la diffusion de ses canulars sur Canal+ et via internet.
Il lui est désormais impossible de se déguiser sans être reconnu. Le 2 décembre 2008, il déclare "Ça devient impossible. Je vais devoir, malgré moi, arrêter les caméras." En mars 2010, RTL-TVi diffuse Les dernières embrouilles de François. Il reprend cette activité en 2012 et 2014 avec respectivement : Les nouvelles caméras cachées de François Damiens et Les nouvelles cameras cachées de François Damiens en Corse, diffusées en prime-time sur D8 qui acquiert les droits de diffusion.
Il commence une carrière cinématographique en 2006 grâce à Éric et Ramzy, qui le présentent à Michel Hazanavicius alors en pleine préparation de OSS 117 : Le Caire, nid d'espions. Il enchaîne les rôles, principalement dans les comédies à succès, notamment dans Dikkenek pour son rôle de Claudy. Son rôle de Simon Wolberg dans La Famille Wolberg, en 2008, lui permet de changer de registre.
En 2010, il joue dans la campagne de pub des Pringles Xtreme en France. En 2011, il est nominé pour le César du meilleur acteur dans un second rôle, pour le rôle de Marc dans L'Arnacœur. Il ne remporte pas le trophée, mais déride la soirée par un passage remarqué.
La même année, 2011, il obtient son premier rôle principal aux côtés de Pascale Arbillot dans la comédie Une pure affaire, réalisée par Alexandre Coffre, adaptation d'une nouvelle de Matthew Kneale. Pour le journal Le Figaro, les deux acteurs {{citation}}. Il est couronné du Prix d'Interprétation masculine au Festival international du film de comédie de l'Alpe d'Huez. Sa partenaire Pascale Arbillot reçoit le Prix d'interprétation féminine, et le film obtient le Prix Spécial du Jury.
En décembre 2011, il donne la réplique à Audrey Tautou dans La Délicatesse, drame sentimental adapté du roman éponyme de David Foenkinos, coréalisateur du film.
Le 13 mai 2013, Tanguy de Lamotte, skipper d'Initiatives-Cœur annonce que François Damiens sera son équipier pour la Transat Jacques-Vabre 2013. Le 28 novembre 2013, ils terminent à la {{8e}} place, avec seulement 9 secondes d'avance sur leur concurrent Team Plastique.
En 2014, il interprète le rôle d'un père sourd dans le film La Famille Bélier qui connaît un important succès populaire.
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