Michel Blanc rencontre au lycée Pasteur de Neuilly-sur-Seine ses futurs partenaires de comédie : Thierry Lhermitte, Christian Clavier, Gérard Jugnot. Ils forment ensemble la troupe du Splendid et jouent avec succès des sketches de café-théâtre et des pièces qu'ils écrivent eux-mêmes, notamment Amours, coquillages et crustacés (devenu le film Les Bronzés), Bunny's Bar.
Longtemps cantonné aux comédies, dans les rôles d'hypocondriaques râleurs ou de dragueurs maladroits, Michel Blanc passe derrière la caméra et réalise Marche à l'ombre en 1984 qui devient, grâce à son sens du dialogue et au procédé du duo contrasté, le plus grand succès de l'année au cinéma avec 6,1 millions de spectateurs. Il se risque à interpréter un homosexuel dans Tenue de soirée de Bertrand Blier (1986), un personnage sombre et ambigu dans Monsieur Hire (1989) avant de se glisser dans la peau d'un communiste épurateur dans Uranus (1990).
Dans les années 1990, il se consacre au théâtre, puis repasse à la réalisation avec Grosse Fatigue (1994) dans lequel il se fait « voler » sa vie par son sosie. Après Monsieur Hire, le réalisateur des Bronzés lui offre en 1996 le rôle d'un producteur véreux dans Les Grands Ducs ; le tournage de cette comédie se passe mal et, pour couronner le tout, le film est un échec commercial. En 1999, Michel Blanc réalise Mauvaise Passe (1999), un film de mœurs sombre avec Daniel Auteuil, qui traduit son humeur du moment.
C'est en 2002, qu'il renoue avec le succès en tant que réalisateur et acteur avec le long-métrage Embrassez qui vous voudrez dans lequel il s'offre un rôle sur-mesure et trouve deux rôles dramatiques importants à la télévision en 2003 et 2004. Sa carrière de comédien au cinéma trouve un second souffle à partir de 2005 avec un succès public dans le premier film d'Isabelle Mergault Je vous trouve très beau. Suivent les retrouvailles en 2006 avec les Bronzés et le personnage de Jean-Claude Dusse (plus de 10 millions d'entrées) et, entre autres, deux films d'André Téchiné en 2007 (Les témoins) et 2009 (La fille du RER)