En 1986, Pedro Almodóvar est attiré par la « beauté particulière » d'une serveuse de café : Rossy de Palma. Il lui propose d'apparaître dans son prochain film, La Loi du désir ({{lang}}), en tant qu'animatrice-télé (à noter le travelling amusant des verres d'eau sur la table, la bouteille de whisky sous la table et l'animatrice déchaussée relevé par son ricanement tintant). Pour ce film, Rossy prête aussi certaines de ses robes pour habiller l'héroïne du film, Tina Quintero, interprétée par Carmen Maura.
Pedro Almodóvar lui propose encore quatre rôles secondaires, faisant d'elle l'une de ses plus célèbres « {{lang}} » (filles): elle est Marisa, l'amante d'Antonio Banderas, endormie durant quasi toute la durée de Femmes au bord de la crise de nerfs ({{lang}}) en 1988 ; la dealeuse vengeresse poursuivant le même Antonio Banderas dans les ruelles de quartier madrilène de Chueca dans Attache-moi ! en 1990 ; Juana, la femme de ménage lesbienne de Kika en 1993 ; et enfin Rosa, sœur de l'héroïne du film qui passe son temps à se disputer avec sa mère dans La Fleur de mon secret ({{lang}}) en 1995, personnage inspiré de la propre sœur du réalisateur.
Très vite, son physique hors du commun et son autodérision séduisent le monde entier, et si Rossy sera toujours fidèle à son pays (Action mutante (1993), Airbag (1997), 20 centimètres (2005)...), elle tourne à l'étranger dès 1990 : elle côtoie les plus grands dans Prêt-à-porter de Robert Altman (1994), et joue aussi bien aux États-Unis (Talk of Angels (1998), The Loss of Sexual Innocence (1999)), en France (Le Boulet (2002), Laisse tes mains sur mes hanches (2003), People (2004) où elle retrouve ses Baléares natales), ou en Italie (Tu la conosci Claudia? (2004)).
On remarque également la présence de Rossy de Palma parmi les mannequins dans le clip Too Funky de George Michael.
Rossy de Palma est à l'affiche du Chanteur de Mexico en 2006 au Théâtre du Châtelet dans le rôle d'Eva.
Rossy de Palma a également participé en 2007 à l'album La Mécanique du cœur du groupe de rock français Dionysos en participant à un duo avec Babet. Elle participe aussi au morceau Calor dans l'album Swing for Modern Clubbing de g-swing.
Elle sort un parfum en 2006 : Eau de Protéction, à base de rose essentiellement, par la maison État Libre d'Orang.
Elle pose seins nus pour le magazine Marie-Claire en septembre 2009, dans le cadre d'une campagne d'information sur le cancer du sein.
Du 12 février 2011 au 19 février 2011, Rossy de Palma fait partie des candidats de la saison 1 de l'émission Danse avec les stars sur TF1, aux côtés du danseur Christophe Licata.
Elle est également artiste plasticienne, on peut voir ses œuvres dans un portrait filmé, elle expose ses sculptures dans des galeries à Paris et réalise un éventail, L'œil de la conscience, au profit de la fondation Orphan Aid Africa.
En février 2014, elle annonce qu'elle soutient la candidature de la candidate socialiste, Anne Hidalgo à la Mairie de Paris dans le cadre des élections municipales de fin mars. Elle déclare aux caméras de l'équipe de la candidate que c'est la première fois qu'elle soutient un candidat politique même si elle n'est pas parisienne.
En 2014, elle fait partie du casting de la série espagnole Anclados diffusée en 2015 sur Telecinco.
En 2015, elle fait partie du jury des longs-métrages du festival de Cannes sous la présidence de Joel et Ethan Coen, aux côtés des actrices Sophie Marceau et Sienna Miller ; de la chanteuse Rokia Traoré, de l'acteur Jake Gyllenhaal et des réalisateurs Guillermo del Toro et Xavier Dolan.
La même année, elle est annoncée dans Julieta le prochain film de son réalisateur fétiche, Pedro Almodovar.